ческим проявлением.
Различные хромосомы и их участки картированы с разной
степенью детализации. На самой крупной по размерам хромосоме
1 картировано вдвое меньше генов, чем на Х-хромосоме ( 200 и
400 соответственно). Плотность уже картированных генов в
разных хромосомах очень неравномерна. Так, хромосома 19 со-
держит 178 генов, тогда как хромосома 13 только 40, при этом
первая больше второй. Хромосомы 17 и 18 примерно равны по
величине, но на первой уже картировано 180 генов, а на вто-
рой- только 26. На хромосоме 2 картировано примерно такое же
количество генов (около 175), как и на втрое меньше её по
размерам хромосоме 17. Существеные различия в числе картиро-
ванных генов отмечаются и внутри различных участков хро-
мосом. К примеру, 19 из 43 генов хромосомы 21 локализованы в
сегменте 21q22.3, составляющем лишь 20% длинного плеча. Об-
ласть 9q34 занимает 10% хромосомы 9, но содержит 27% генов -
38 из 141 (Antonarakis, 1994). Число подобных примеров не-
равномерного распределения картированных генов по хромосо-
мамс может быть значительно увеличено.
Более 10 лет тому назад был полностью просеквенирован
митохондриальный геном (Anderson et al., 1981), состоящий из
16 569 нуклеотидов и содержащий 37 генов, 22 из которых это
гены транспортных РНК, 2 гена рибосомальной РНК и 13 белко-
вых генов, кодирующих субьединицы комплексов окислительного
фосфорилирования (OXPHOS). Следует отметить, что 56 субьеди-
ниц этого комплекса кодируется ядерными генами (McKusick:
1994). Митохондриальная ДНК очень плотно насыщена кодирующи-
ми участками, так как митохондриальные гены не содержат инт-
ронов и имеют очень ограниченные размеры некодирующих флан-
кирующих ДНК. В настоящее время описано достаточно много бо-
лезней, связанных с мутациями в митохондриальном геноме, и
все они развиваются вследствие нарушений в системе окисли-
тельного фосфорилирования.
Мы уже упоминали о том, что в настоящее время проклони-
ровано около 20 000 анонимных последовательностей кДНК, вы-
деленных из тканеспецифических библиотек генов и представля-
ющих около 10-15% всех генов человека. Хотя этих последова-
тельностей пока нет на картах генов, секвенирование, со-
поставление с компьютерными базами данных и гибридизация in
situ позволят уже в самое ближайшее время провести их иден-
тификацию и локализацию (McKusick, Amberger, 1993).
Следует отметить, что каждый картированный ген и поли-
морфный локус сами по себе автоматически становятся точками
отсчета в геноме, то есть молекулярными маркерами. Наряду с
этим, продолжается интенсивное насыщение генома новыми моле-
кулярными маркерами типа STS ( sequence tagged sites) и мик-
росателлитными повторами типа STR (short tandem repeats)
(cм. Главу II). К сентябрю 1994г Genome Database (GDB) вклю-
чала 6691 STR-сайтов и 3 752 из них (56%) имели уровень ге-
терозиготности более 60%. Карты сцепления для индексных мар-
керов сконструированы, в основном, по результатам генотипи-
рования сорока CEPH референтных семей (см.Глава II,2.3).
Среднее расстояние между соседними маркерами варьирует от 2
сМ для хромосомы 21 до 5 сМ для самых крупных хромосом с
очень небольшим числом участков в геноме с расстоянием между
маркерами большим, чем 10 сМ. GDB содержит 672 гена, локали-
зованных на картах сцепления индексных маркеров, из общего
числа 3485 клонированных генов (Guapay et al., 1994). Соз-
данные в последние годы достаточно подробные геномные карты
сцепления молекулярных маркеров в масштабах 13, 0; 5,0 и да-
же 2,9 сантиморганид; автоматизация процесса генотипирования
маркерных микросателлитных (STR) аллелей; большое число уже
картированных структурных генов, анонимных ДНК-последова-
тельностей значительно упрощают и, главное, ускоряют процесс
генетического картирования. Если в 1992г. в распоряжении
иследователей было только 814 динуклеотидных полиморфных
сайтов (Weissenbach et al.,1992), то уже к маю 1994 г. их
число возросло до 3 300 (Guyapay et al.,1994) , а к концу
года - до 5 000- 6 000 (Shmitt, Goodfellow, 1994). Столь же
быстрыми темпами нарастает число молекулярных маркеров и в
геноме лабораторных мышей (Service, 1994). По всей види-
мости, человек и лабораторная мышь будут первыми млекопитаю-
щими с полностью расшифрованными геномами.
Картирование генов человека и выяснение первичной нук-
леотидной последовательности человеческого генома составляют
основные, взаимосвязанные задачи Международной программы
"Геном Человека". Официально эта научная программа с участи-
ем ведущих молекулярно-генетических лабораторий США, Запад-
ной Европы, России и Японии оформилась в 1990г. Однако, за-
долго до приобретения официального статуса, в этих странах
проводились важные молекулярные исследования по изучению ге-
нома человека и картированию его генов. История отечествен-
ной программы началась в 1987г. Её инициатором и безусловным
лидером в течение многих лет был академик А.А.Баев. По его
настоянию в 1989г. она стала одной из ведущих Государствен-
ных научно-технических программ СССР. Основные разделы этой
программы как в России, так и во всем мире включают три
главных направления научных исследований: 1. Картирование и
секвенирование генома; 2. Структурно-функциональное изучение
генома; 3. Медицинскую генетику и генотерапию (Баев,1990;
1994).
Предполагалось, что основной раздел программы, касаю-
щийся секвенирования всего генома, то есть выяснения первич-
ной последовательности всей молекулы ДНК одной клетки чело-
века длиной около 1,5 метров, состоящей из 3.5х10!9 нуклео-
тидов, будет завершен уже к 2 005 году. Однако, серьезные
технические усовершенствования этого трудоемкого процесса,
его автоматизация и резкое снижение себестоимости (от 1$ США
за один шаг в 1990г. до 0,2$ в 1995г.) позволяют надеяться,
что эта гигантская молекула, несущая информацию о всей прог-
рамме индивидуального развития человека и его эволюции будет
полностью расшифрована уже к 2 000 году ! (Marshall, 1995).
Естественно, что в итоге этой работы будут идентифици-
рованы и все гены человека, то есть будет точно определено
их число, взаиморасположение на генетической карте и струк-
турно-функциональные особенности. Предполагается, что осу-
ществление этого проекта, помимо колоссальных теоретических
обобщений для фундаментальных наук, окажет огромное влияние
на понимание патогенеза, предупреждение и лечение
наследственных болезней, значительно ускорит исследование
молекулярных механизмов, лежащих в основе развития очень
многих моногенных нарушений, будет способствовать более эф-
фективному поиску генетических основ мультифакториальных за-
болеваний и наследственной предрасположенности к таким широ-
ко распространенным болезням человека как атеросклероз, ише-
мия сердца, психиатрические и онкологические заболевания.
ГЛАВА X.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ
МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси-
фикации генов наследственных болезней.
Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-
К настоящему времени на хромосомах человека картирова-
но около 800 генов, мутации которых приводят к различным
наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболева-
ний, для которых известна локализация контролирующего гена,
еще больше и приближается к 950 за счет существования ал-
лельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно от-
личающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном
и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний прин-
ципиально возможна пренатальная диагностика с использованием
косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).
Более половины картированных генов клонировано и оха-
рактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из
этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих
групп больных, причем количество идентифицированных аллелей
в разных генах может колебаться от одного до нескольких со-
тен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволя-
ет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующе-
го наследственного заболевания в семьях высокого риска
(см.Главу VII).
Число генов наследственных болезней, локализованных на
каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каж-
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73
