al.,1988a ¦
Санфилиппо синдром D,¦N-ацитил-глюко¦ ¦Robertson et
al.,1988b ¦
252940; 12q14; ¦зоамин-6-суль ¦ ¦
¦
GNS.; ¦фатаза 552¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+---------------
---------+
Мукополисахаридоз IYA¦1 : 300 000 ¦Миссенс - 3: N204K, ¦Tomatsu et
al.,1991 ¦
Моркио синдром, ¦ ¦A138V, R386C; ¦Tomatsu et
al.,1992 ¦
253000; 16q24.3; ¦Галактозамин-6¦делеция 2 н. - 1 ¦Masuno et
al.,1993 ¦
GALNS.4; ¦сульфатаза 522¦ ¦
Мукополисахаридоз YI;¦Редко ¦Миссенс - 4: C137V, ¦Litjens et
al., 1989 ¦
Марото-Лами синдром, ¦ ¦C117R, L236P, C405Y; ¦Schuchman et
al.,1990 ¦
253200; 5q11-q13; ¦Арилсульфатаза¦делеция 1н. - 1 ¦Jin et
ARSB.5; ¦B 533¦ ¦Litjens et
al., 1992 ¦
Мукополисахаридоз YII¦Очень редко ¦Миссенс - 5: A619V, ¦Guise et
al.,1985 ¦
Слая синдром, ¦ ¦R382C, R216W, R354W, ¦Oshima et al.,
1987 ¦
253220, 7q21.11; ¦Бета-глюкуро- ¦R611W ¦Miller et
GUSB.5; 21 кб, 12экз.¦нидаза 651¦ ¦Tomatsu et
Сиалидоз типы I и II;¦50-100 случаев¦ ¦Oohira et
al.,1986 ¦
липомукополисахаридоз¦ ¦ ¦Klein et
256550; 6p21.3; ¦Нейраминида- ¦ ¦Sasagasako et
NEU.; ¦за-1 ¦ ¦
Фукозидоз, ¦30-60 случаев ¦Нонсенс - 5:Q351X-мажор¦Fowler et
¦Фукозидаза аль¦ная (20%), E375X, Q77X,¦Kretz et
230000; 1p34; ¦фа-L-1,ткане- ¦W382X, Y211X;делеции -4¦Roychoudhuri
et al.,1988¦
FUCA1.10; 23 кб, 8экз¦вая 461¦(экз2-1,1н-3);сплайс.-1¦Seo et
----------
1) - через ";" указаны различные наименования болезней либо
аллельные варианты
2) - после наименования гена через "." указано количество
идентифицированных мутантных аллелей к июлю 1994г.
3) - размеры генов указаны в килобазах (кб), иногда вместо
размеров гена указаны размеры кДНК или мРНК
4) - размеры белка указаны в правом нижнем углу
5) - при количестве мутаций, меньшем 5, все они указываются
после знака ":", при большем количестве перечисляются
только типы мутаций
96) - частоты заимствованы из сводной таблицы Scriver et al., 189.
Сокращения - взр.- взрослые; дел.- делеция; дупл.- дуплика-
ция; инс. - инсерция; н.- нуклеотиды; сплайс. -
замена нуклеотидов в донорном или акцепторном
сайтах сплайсинга или мутации в интронных об-
ластях, создающие новый сайт сплайсинга; экз.-
экзон
Из таблицы 10.1 следует, что для 29 из 31 лизосомных
болезней определена хромосомная локализация гена, причем в
26 случаях - абсолютно однозначно. 23 лизосомных гена клони-
рованы. Для 20 лизосомных заболеваний описаны различные му-
тантные аллели, что подтверждает правильность идентификация
соответствующих генов (см.Главу III). Для 12 заболеваний на-
йены мажорные мутации в различных популяциях. Для 8 заболе-
ваний общее количество идентифицированных мутаций пока не
превысило шести и, возможно, мажорные мутации для них еще
будут идентифицированы.
Спектр мутаций в разных лизосомных генах очень разнооб-
разен. Так, при болезни Фабри наряду с явным преобладанием
миссенс мутаций обнаружено 14 внутригенных перестроек разме-
рами от 0.4 до 8 кб, многие из которых имеют точки разрыва в
экзоне 2 - области локализации большого числа Alu-повторов.
Сам ген GLA содержит 12 различных Alu-элементов, составляю-
щих около 30% его длины. В местах разрывов часто обнаружива-
ются короткие прямые и обращенные 2-6 нуклеотидные повторы.
Одним из возможных механизмов возникновения структурных пе-
рестроек в данном гене может быть незаконная Alu-Alu реком-
бинация или, что более вероятно, рекомбинация между коротки-
ми повторами. Участие Alu-элементов предполагается также при
возникновении 16-кб делеции промоторной области и первых 5-и
экзонов гена HEXB - мажорной мутации при болезни Зандхоффа.
Нарушение процесса рекомбинации является, по-видимому, при-
чиной возникновения очень большого числа крупных и мелких
делеций в IDS-гене при синдроме Хантера. Высокая концентра-
ция CpG динуклеотидов рассматривается как возможный эндоген-
ный механизм возникновения мажорной среди евреев-ашкенази
мутации P330FS в гене SPDM1 при болезни Ниманна-Пика типа B,
так как эта делеция возникает в районе, где из 10 остатков 9
составляют цистеины.
Делеции целых экзонов или инсерции интронных областей
возникают сравнительно часто в результате точковых мутаций в
донорных или акцепторных сайтах сплайсинга. Примерами являют-
ся мажорная в Японии сплайсинговая мутация, сопровождающаяся
делецией 7-го экзона гена- PPGB, приводящая к галактосиалидо-
зу и сплайсинговая мутация IVS2+1, обусловливающая вырезание
экзона 2 гена GBA при болезни Гоше. Появление в результате
точковой мутации в интронной области нового сайта сплайсинга
также может сопровождаться структурными перестройками. Тако-
ва, в частности, природа 33-нуклеотидной инсерции в гене PSAP
при метахроматической лейкодистрофии, обусловленной дефицитом
SAP1; 24-кб инсерции в гене HEXB при болезни Зандхоффа и
5-нуклеотидной инсерции в гене IDUA при синдроме Шейе. Важно
отметить, что подобные мутации совместимы с образованием не-
большого числа функционально активных мРНК, следствием чего
является относительно более мягкое течение соответствующих
форм заболеваний.
В некоторых случаях возникновению мутаций может
способствовать наличие псевдогена. Молекулярный анализ псев-
догена, тесно сцепленного с геном GBA, показал, что, по
крайней мере, 4 мутации, обнаруженные у пациентов с болезнью
Гоше, присутствуют в норме в псевдогене. Это 2 мажорные му-
тации - L444P и IVS2+1 и еще 2 миссенс мутации в 10-м экзоне
(A456P и V460V). Подобное сходство несомненно указывает на
фундаментальную роль псевдогена в образовании мутаций в
GBA-гене. В то же время само по себе присутствие псевдогена
не является мутагенным фактором, особенно если сам ген и его
псевдоген локализованы в разных хромосомах, как, например, в
случае генов GM2A и FUCA1, псевдогены которых находятся в
хромосоме 3 и в области 2q31-q32, соответственно.
Для двух лизосомных болезней - фукозидоза и синдрома
Гурлера, мажорными являются нонсенс мутации. Более того, при
фукосидозе все известные к настоящему времени мутации приво-
дят к полному отсутствию продукта FUCA1-гена. Так, наряду с
мажорной мутацией Q351X, представленной в 20% хромосом у
больных фукосидозом, описаны еще 4 нонсенс мутации и 4 деле-
ции со сдвигом рамки считывания. При синдроме Гурлера две
мажорные нонсенс мутации - W402X и Q70X, составляют около
50% всех известных мутантных аллелей гена IDUA. Кроме того,
при этом заболевании зарегистрированы еще 4 минорные по
частоте нонсенс мутации и 1 делеция со сдвигом рамки считы-
вания. 3 миссенс мутации и интронная мутация, создающая до-
полнителный сайт сплайсинга в гене IDUA, не приводят к пол-
ному блоку синтеза идуронидазы и реализуются в виде синдрома
Шейе. Уместно заметить, что оба заболевания - синдром Гурле-
ра и синдром Шейе, являются классическим примером фенотипи-
ческого разнообразия, обусловленного существованием аллель-
ных серий (см.Главу IV). Такой спектр крайне тяжелых мутаций
нельзя объяснить только повышенной частотой их возникнове-
ния. Более вероятным представляется предположение о том, что
кодируемые FUCA1- и IDUA-генами белки обнаруживают опреде-
ленную устойчивость к небольшим повреждениям и сохраняют
функциональную активность при определенных аминокислотных
заменах, то есть миссенс аллели в этих генах проявляют себя
как нейтральные мутации и не приводят к развитию заболева-
ний.
Хорошо известно, что распространение мутаций в популя-
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73
