расположенными на разных хромосомах - Таблица 10.2. Вместе с
тем, все нижеперечисленные нозологии имеют ряд общих призна-
ков, позволяющих объеденить их в одну самостоятельную груп-
пу. Прежде всего, для триплетных повторов, экспансия которых
блокирует функцию гена, характерен выраженный популяционный
полиморфизм, причем число аллелей может варьировать от еди-
ниц до нескольких десятков. Другой их особенностью является
доминантный тип наследования, характерный как для Х-сцеплен-
ных генов, так и для генов, находящихся на аутосомах. Осо-
бенностью практически всех болезней "экспансии" является
также эффект антиципации (ожидания), смысл которого заключа-
ется в нарастании тяжести симптомов заболевания в последую-
щих поколениях, что, как оказалось, является результатом на-
копления ("экспансии") исходного числа триплетов после того
как их количество возрстает больше нормального. Характерными
для этих нозологий являются и особенности их передачи по-
томству: для некоторых заболеваний типична передача по мате-
ринской (Fra-X, миотоническая дистрофия), а для других -
преимущественно по отцовской линии (хорея Гентингтона).
Практически для всех "динамических" мутаций характерно пора-
жение головного мозга и особенно подкорковых структур, при-
чем тяжесть заболевания и его начало четко коррелируют с
числом повторов. Молекулярный анализ этих генов позволяет
предполагать определенное сходство механизма экспансии трип-
летов, которая, по всей вероятности, происходит в митозе,
затрагивает чаще аллели с начально большим числом повторов,
при этом нередко сигналом экспансии является утрата негомо-
логичного триплета, в норме разделяюего цепочку монотонных
повторов. Вместе с тем, патогенетические механизмы проявле-
ния мутаций экспансии принципиально различны. В случае раз-
личных вариантов FRAX мутаций наблюдается блок экспрессии
соответствующих генов вследствие стабильного метилирования
области CpG островка в промоторной части генов. При миотони-
ческой дистрофии нарушение экспрессии, по-видимому связано с
ошибками взаимодествия транскрибируемой нити ДНК с нуклеосо-
мами. В случае остальных сугубо нейродегенеративных заболе-
ваний (хорея Гентингтона, спинально-бульбарная мышечная ат-
рофия и др.) экспрессия гена не нарушена, однако, образую-
щийся белковый продукт с необычно длинной полиглутаминовой
цепочкой каким-то образом нарушает процессы нормального ме-
таболизма нервных клеток подкорковых отделов мозга.
Таким образом, причиной повреждающего действия одних
"динамических" мутаций является блок генной экспрессии, то
есть потеря функции (loss-of-function mutation), тогда как
другие мутации того же типа, связанные с нейродегенративными
заболеваниями, ведут к появлению белковых продуктов с ано-
мальными функциями ( мутации типа -gain-of-function). Инте-
ресно отметить, что помимо динамических мутаций для каждого
названного гена обнаружены единичные точковые мутации, число
которых крайне невелико. Для каждой болезни "экспансии" раз-
работан свой вариант диагностики, основанный на ПЦР. Ампли-
фикация области триплетных повторов и дальнейший электрофо-
ретический анализ синтезированных продуктов позволяет опре-
делить число повторов, то есть провести генотипирование ал-
лелей. Вместе с тем, при числе повторов более 200, амплифи-
кация с помощью ПЦР обычно не достигается. В этих случаях
размеры участка повторов определяются методом блот-гибриди-
зации с соответствующими ДНК зондами. Например, используются
зонды StB12.3, Ох1.9 или Ох 0.55 в случае синдрома FRAXA;
зонд cDNA25 в случае миотонической дистрофии.
Подробней с этой интересной группой заболеваний можно
ознакомиться в ряде обзоров (Willems, 1994; Баранов и
др.,1993; Иллариошкин и др., 1995).
Таблица 10.2. Болезни экспансии, вызванные динамическими му-
тациями.
-----------------------T-----------T-------T-----T------T------T------------
----------¬
Болезнь, номер по ¦ Ген, лока-¦Триплет¦Норма¦Прему-¦Мута- ¦Литература
¦
МакКьюсику (MIM) ¦ лизация ¦ ¦ ¦тация ¦ция ¦
-----------------------+-----------+-------+-----+------+------+------------
----------+
Синдром ломкой X-хро- ¦FMR1, FRAXA¦(CGG)n ¦5-50 ¦50-90 ¦>90 ¦Rousseau et
al.,1991 ¦
мосомы; 309550¦Xq27.3 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Hirst et
Синдром ломкой X-хро- ¦FMR2, FRAXE¦(CGG)n ¦6-25 ¦25-200¦>200 ¦Knight et
al.,1994 ¦
мосомы тип 2; 309548¦Xq27.3 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
Миотоническая дистро- ¦DM, MP-1 ¦(CTG)n ¦5-10 ¦19-30 ¦>30 ¦Shelbourne
et al.,1992¦
фия; 160900¦19q13.3 ¦ ¦ ¦ ¦
¦Wieringa,1994 ¦
Хорея Гентингтона; ¦HD, IT-15 ¦(CAG)n ¦6-37 ¦ ¦37-
121¦Huntington's Dis. ¦
143100¦4p16.3 ¦ ¦ ¦ ¦
¦Collab.Res.Group,1993 ¦
Спинально-мозжечковая ¦SCA1 ¦(CAG)n ¦6-39 ¦ ¦41-81 ¦Orr et
al.,1993 ¦
атаксия тип 1; 164400¦6p21.3 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Chung et
Денто-рубральная-палли-¦DRPLA, B-37¦(CAG)n ¦7-34 ¦ ¦54-75 ¦ Koide et
до-люисовая дегенерация¦12pter-p12 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ Nagafuchi
et al.,1994¦
125370¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
Спинально-бульбарная ¦AR ¦(CAG)n ¦12-33¦ ¦40-62 ¦La Spada et
мышечная атрофия;313200¦Xq11-q12 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
Спинально-мозжечковая ¦MJD ¦(CAG)n ¦13-36¦ ¦68-79 ¦Kawaguchi
et al.,1994 ¦
дегенерация Мачадо- ¦14q32.1 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
Джозефа ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
-----------
Раздел 10.4. Моногенные наследственные болезни, диаг-
ностируемые молекулярными методами в России.
Сводка, представленная в таблице 10.3, составлена на
основании анализа работ основных отечественных лабораторий и
публикаций, связанных с проблемой молекулярной диагностики
наследственных болезней. Сводка не является исчерпывающей и
включает преимущественно те заболевания для которых возможна
или уже проводится диагностика на внутриутробных стадиях
развития (Баранов, 1994).
Таблица 10.3. Моногенные наследственные болезни, диагности-
руемые молекулярными методами и доступные пренатальной диаг-
ностике в России.
-----T-----------------------------------T------------------¬
¦N пп¦ Болезни ¦Медицинские центры¦
+----+-----------------------------------+------------------+
¦1 ¦ Муковисцидоз ¦ИАГ;ИЭМ РЦМГ; ТИМГ¦
¦2 ¦ Миодистрофия Дюшенна/Беккера ¦ИАГ;РЦМГ; ТИМГ ¦
¦3 ¦ Гемофилия А ¦ИАГ; ГНЦ; ¦
¦4 ¦ Гемофилия В ¦ИАГ; ГНЦ ¦
¦5 ¦ Фенилкетонурия ¦ИАГ; ГНЦ;ПМА;РЦМГ ¦
¦6 ¦ Синдром ломкой Х-хромосомы ¦ИАГ; ¦
¦7 ¦ Миотоническая дистрофия ¦ИАГ ¦
¦8 ¦ Болезнь Виллебранда ¦ИАГ;ГНЦ ¦
¦9 ¦ Хорея Гентингтона ¦ИАГ; РЦМГ; НИИН ¦
¦10 ¦ Болезнь Леш-Нихана ¦ИАГ ¦
¦11 ¦ Спинально-бульбарная мышечная ¦ИАГ; НИИН ¦
¦ ¦ атрофия ¦ ¦
¦12 ¦ Гепато-лентикулярная дегенерация ¦РЦМГ; ИАГ ¦
¦13 ¦ Болезнь Хантера ¦ИАГ ¦
¦14 ¦ Адрено-генитальный синдром ¦ЦОЗМиР; РЦМГ ¦
¦15 ¦ Атаксия Фридрейха ¦ГНЦ ¦
¦16 ¦ в- Талассемия ¦ГНЦ; ПМА ¦
¦17 ¦ Болезнь Верднига-Гоффмана ¦РЦМГ ¦
¦18 ¦ Дефицит альфа-1-антитрипсина ¦ИЭМ ¦
¦19 ¦ Семейная гиперхолестеринемия ¦ИЭМ; ПМА ¦
¦20 ¦ Предрасположенность к инсулин- ¦ПМА ¦
¦ ¦ зависимому диабету ¦ ¦
¦21 ¦ Дефицит ацил-СоА дегидрогеназы ¦ПМА ¦
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73
