L----+-----------------------------------+-------------------
ИАГ - Институт Акушерства и Гинекологии РАМН, Санкт Петербург
ИЭМ - Институт Экспериментальной Медицины РАМН, Санкт Петербург
ПМА - Педиатрическая Медицинская Академия, Санкт Петербург
РЦМГ- Российский Центр Медцинской Генетики РАМН, Москва
ГНЦ - Гематалогический Научный Центр МЗ РФ, Москва
ТИМГ- Томский Институт Медицинской Генетики, Томск
НИИН- Научно-исследовательский Институт Неврологии РАМН, Москва
ЦОЗМиР- Центр Охраны Здоровья Матери и Ребенка, Москва
Молекулярные характеристики некоторых из приведенных в
таблице заболеваний уже были рассмотрены в разделах 10.1 и
10.2. Отдельные аспекты, касающиеся идентификации соот-
ветстующих генов, их картирования, клонирования и сканирова-
ния мутаций уже упоминались в качестве примеров при изложе-
нии соответствующих вводных глав монографии (см.Главы II,
III, IV, V). В этой части нам представляется целесообразным
суммировать эти разрозненные сведения и охарактеризовать те
наиболее частые, социально значимые моногенные заболевания,
в отношении которых у нас накоплен достаточно большой
собственный опыт молекулярных исследований. Список этих но-
зологий, их частоты и основные молекулярные характеристики
приведены в Таблице 10.4.
Таблица 10.4. Основные молекулярно-генетические характе-
ристики моногенных болезней, диагностируемых
в Лаборатории пренатальной диагностики ИАГ
РАМН, Санкт-Петербург.
(примечания в конце таблицы те же, что в Табл.10.1).
---------------------T--------------T-----------------------T---------------
---------¬
Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература
¦
МакКьюсику; хромосом-¦белок, ¦таций 4), мажорные мута¦(локализация и
структура¦
ная локализация; ген ¦размеры в ами-¦ции -в скобках указаны
¦генов,клонирование кДНК,¦
2),размеры 3), экзоны¦нокислотах ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация
мутаций). ¦
---------------------+--------------+-----------------------+---------------
---------+
Муковисцидоз; врожден¦1:2500- Европа¦Точковые-преобладающие;¦Rommens et
al., 1989 ¦
ное отсутствие vas de¦1:3800 -Россия¦небольшие дел.и дупл.; ¦Kerem et al.,
1989 ¦
ferens, ¦CF-трансмемб- ¦Мажорные:delF508-30-90%¦Riordan et
219700; 7q31.2 ¦ранный регуля-¦W1272X-2-33%,3732delA -¦Горбунова и
др., 1991 ¦
CFTR.500; 260кб,27экз¦тор 1480¦4%,394delTT,G542X,R117H¦Баранов и др.,
1995 ¦
Миопатия Дюшенна; Бек¦1:3500 мальчи-¦Делеции протяженные - ¦Kunkel et
al.,1985 ¦
кера;кардиомиопатия ¦ков ¦60%; дупликации - 6-7%;¦Kunkel et
al.,1986 ¦
делеционная, ¦ ¦делеции нескольких н. -¦Koenig et
al.,1988 ¦
310200; Xp21.2 ¦Дистрофин ¦7; нонсенс - 9; сплайс.¦Roberts et
al.,1992a;b ¦
DMD.21; 2000кб,73экз ¦ 3685¦-3; миссенс -1; инс.-1 ¦Ahn et
al.,1993 ¦
Гемофилия А, ¦1:6500 мальч. ¦Делеции экз. - 31; мис-¦Wood et al,
1984 ¦
фактора YIII деф.; ¦Фактор YIII ¦сенс - 21; нонсенс -8 ¦Toole et al.,
306700; Xq28 ¦свертываемости¦Мажорные: инверсия 26 -¦Higuchi et
al.,1991 ¦
F8C.66; 186 кб, 26экз¦крови 2351¦25 экзонов - 45% семей ¦Naylor et al.,
1993 ¦
Гемофилия B, Кристма-¦1:20000 мальч.¦Миссенс и нонсенс более¦Kurachi et
al., 1982 ¦
са, фактора IX деф.; ¦Фактор IX ¦60%; сплайс.-10%; регу-¦Jagadeeswaran
et al,1984¦
306900, Xq27.1-q27.2 ¦свертываемости¦лят.- 3.5%; делеции -до¦Green et al.,
1991 ¦
F9.400; 34 кб, 8 экз ¦крови 461¦40% при тяжелых формах ¦Giannelli et
al., 1993 ¦
фон Виллебранда бо- ¦1: 5 - 20 000 ¦Тип I и II-миссенс; Ма-¦Lynch et al.,
1985 ¦
лезнь, ¦Фактор Y111R ¦жорные:R543W,R545C,V553¦Bonthorn et
al., 1986 ¦
193400; 12pter-p12 ¦свертываемости¦M,R578Q.Тип III-делеции¦Cooney et al.,
F8VWF.22; 178кб,52экз¦крови ¦1 н.в 28экз; нонсенс -4¦Randi et al.,
Фенилкетонурия; гипер¦1 : 10 -15 000¦Миссенс -62%; нонсенс -¦Guttler, Woo,
1986 ¦
фенилаланинемия, мяг-¦Фенилаланин- ¦13%;сплайс.-13%;делеций¦DiLella et
кая, 261600; 12q24.1¦гидроксилаза ¦9%; Мажорные: IVS12+1, ¦Cotton, 1990
PAH.70; 90 кб, 13 экз¦ 452¦R408W,R261Q,R158Q,IVS10¦Барановская и
др. 1995 ¦
Леш-Нихана синдром; ¦ ¦Миссенс -53%;небольшие ¦Jolly et al.,
1983 ¦
HPRT-родств. подагра,¦Гипоксантин- ¦структ.перестройки -40%¦Edwards et
al., 1990 ¦
308000; Xq26-q27.2 ¦фосфорибозил ¦сплайс. -5%; нонсенс-2%¦Rossiter et
al., 1991 ¦
HPRT.100; 44 кб,9 экз¦трансфераза217¦Мажорные: R170TER (15%)¦Sculley et
al., 1992 ¦
Гепато-лентикулярная ¦ ¦Миссенс -15; делеции/ ¦Bull et al.,
дегенерация Вильсона-¦ ¦инсерция -14;Мажорные -¦Petruchin et
Коновалова, ¦Медь-транспор-¦H714Q - 31% в Америке, ¦Tanzi et al.,
277900; 13q14.3-q21.1¦тирующая АТФа ¦22% в России; 1 н. дел.¦Thomas et al.,
ATP7B.34; ¦за P типа 1434¦H1070Gl-28%;Gl1267L 10%¦
----------
Многим из приведенных в Табл.9.4 заболеваний посвящены
обстоятельные обзоры, руководства и монографии, включающие
наряду с клиническими данными специальные разделы, посвящен-
ные молекулярной природе патологического процесса, характе-
ристике гена, его мутаций, их фенотипических проявлений, а
так же последним достижениям и перспективам лечения, включая
генную терапию. Некоторые из этих публикаций уже были упомя-
нуты в предыдущих разделах книги, другие будут процитированы
в соответствующих подразделах этой главы. Следует так же
упомянуть, что все приведенные нозологии были первыми моно-
генными болезнями, которые были исследованы молекулярными
методами в нашей стране и для которых, в итоге , были разра-
ботаны и оптимизированы с учетом этнических и национальных
особенностей аллельного полиморфизма, частот и паттерна му-
таций оптимальные схемы молекулярной обследования семей
высокого риска с целью пренатальной диагностики и выявления
гетерозиготного носительства. Практически все эти исследова-
ния проводились в рамках основных научных программ ГКНТ "Ге-
ном Человека" и "Приоритетные направления генетики". Обзор
отечественных работ по молекулярной диагностике наследствен-
ных болезней представлен в ряде научных сводок (Баранов,
1992; 1994; Baranov, 1993; Баранов и др., 1994; Евграфов,
1993).
10.4.1 Муковисцидоз.
Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) -
самое распространенное моногенное наследственное заболевание
у представителей белой расы. Это первая "генная" болезнь,
молекулярные основы которой определены методами позиционного
клонирования без использования каких-либо данных о структур-
ных перестройках в области локализации предполагаемого гена.
Напомним, что обнаружение пациентов с транслокациями или
крупными делециями, затрагивающими исследуемый ген, значи-
тельно облегчает его картирование и идентификацию, как это
было при миопатии Дюшенна, ретинобластоме или хроническом
грануломатозе. В области локализации гена муковисцидоза хро-
мосомные перестройки, практически, отсутствуют. Подробно об
истории открытия гена, его структуре, клонировании, анализе
функций, идентификации мутаций можно ознакомиться в следую-
щих отечественных работах (Гембицкая, Баранов, 1991; Бара-
нов, Гинтер, 1994).
Белковый продукт гена -трансмембранный регуляторный бе-
лок муковисцидоза -ТРБМ (cystic fibrosis transmembrane
regulator -CFTR), как оказалось, является белком хлорных ка-
налов, регулирующих обмен ионов хлора через апикальные мемб-
раны всех эпителиальных клеток организма. В зависимости от
типа мутаций, их локализации функция гена ТРБМ при муко-
висцидозе может быть полностью или частично нарушенной.
К началу 1995г. в гене ТРБМ идентифицировано более 500
мутаций, несколько делеций и дупликаций. Наболее распростра-
ненной у жителей Западной Европы и Северной Америки является
мутация delF508, приводящая к отстутсвию фенилаланина в 508
положении белка ЕРМБ. В этих странах частота delF508 нахо-
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73
