дящие к быстрому увеличению числа тринуклеотидных повторов и
к нарушению работы соответствующих генов, а также за высокую
изменчивость, наблюдаемую во многих местах локализации мини-
и микросателлтных тандемных повторов.
Недавно показано, что повышенной эндогенной мутаген-
ностью обладают вообще все последовательности ДНК, находящи-
еся в определенном конформационном состоянии, а именно в
состоянии изгиба (bent DNA) (Milot et al.,1992). Известно,
что такая конформационная структура ДНК свойственна промо-
торным частям генов, местам начала репликации (origins of
replication), местам контакта хромосом с ядерным матриксом.
Именно эти участки ДНК являются местами посадки ферментов
топоизомераз, вовлеченных в процессы репликации, транскрип-
ции, рекобинации, в том числе, как оказалось, и в процесс
негомологичной (незаконной -illegitimate) рекомбнации. Уста-
новлено, что именно негомологичная рекомбинация может приво-
дить не только к внутригенным делециям, дупликациям и другим
мутациям на молекулярном уровне, но и является одной из
основных причин крупных структурных хромосомных перестроек
типа транслокаций, инверсий и других.
Замены или утраты отдельных оснований в геномной ДНК
могут возникать в результате нарушения процессов репликации
и репарации. Ошибки в ДНК матрице, вызванные действием пов-
реждающих внешних агентов, либо спонтанной деградацией осно-
ваний закрепляются в последующих циклах репликации. Основные
типы спонтанной деградации включают потерю оснований и про-
цесс дезаминирования. Особенно чувствительны к дезаминирова-
нию цитозиновые остатки. Установлено, что у позвоночных поч-
ти половина всех цитозиновых остатков в ДНК метилирована в
5-ом положении. Процесс метилирования особенно часто захва-
тывает области повторов 5'CpG 3', расположенные как внутри
генов, так и в их промоторных частях. При дезаминировании
5-метилцитозин превращается в тимин. В цикле последующей
репликации, возникший в результате дезаминирования мисмэтч
(T-G) может либо коррегироваться в нормальный вариант (С-G),
либо приводить к мутациям типа трансцизий (Т-G) или (С-А).
Естественно, что гены, имеющие в своей структуре большой
процент CpG оснований, особенно часто подвергаются спонтан-
ному мутированию типа трансцизий. В частности, преобладание
подобных точечных мутаций известно для генов факторов IX и
VIII свертывания крови, для гена фенилкетонурии и других.
Так, из 76 мутаций гена фактора IX в 21 случае найдены
трансцизии CpG - TpG или СрА (Green et al.,1990). Преоблада-
ние таких мутаций отмечено и в 22 CpG дуплетах гена фенила-
ланингидроксилазы у больных фенилкетонурией (Abadie et
al.,1989).
Другим важным фактором эндогенного мутагенеза является
наличие тесно сцепленных с генами гомологичных последова-
тельностей ДНК (псевдогенов). В мейозе такая ситуация неред-
ко приводит к неравной гомологичной рекомбинации и, как
следствие этого, к генной конверсии, сопровождающейся струк-
турными перестройками типа делеций, дупликаций и т.п. Подоб-
ный механизм мутаций, как оказалось, является доминирующим
для гена 21-гидроксилазы (Morel, Miller,1991), а также для
гена фактора VIII свертывания крови (Lakich et al.,1993).
Важная роль ошибок рекобинации в этиологии структурных поло-
мок гена особенно очевидна при анализе гена дистрофина, му-
тации которого ведут к миопатии Дюшенна. Известно, что в 60%
случаев мутации этого гена представляют собой делеции, зах-
ватывающие один или несколько соседних экзонов. Известно
также, что подавляющее большинство делеций сосредоточено в
двух "горячих" районах этого гигантского по размерам гена
(2,2 Мб), и при этом частота внутригенных рекомбинаций почти
в 4 раза больше, чем можно предполагать, исходя из его раз-
меров (Oudet et al.,1992). Любопытно отметить, что в одной
из этих горячих точек (интрон 7) недавно обнаружен кластер
транспозоноподобных повторяющихся последовательностей.
Удельный вес мобильных (транспозонподобных) элементов типа
Alu и Line повторов (см. Главу 2) в возникновении генных му-
таций до конца не выяснен. Имеются единичные наблюдения о
реальном перемещнии этих элементов по типу конверсии и их
интеграции в структурные гены аденозиндезаминазы, аполипоп-
ротеина С, факторов VIII и IX свертывания крови, кальмодули-
на (Vidaud et al.,1993).
Раздел 5.4 Механизмы поддержания и распространения му-
таций в популяциях.
Частоты и характер распределения мутаций в популяциях
зависят от многих факторов, главными из которых являются
частоты мутагенеза и давление естественного отбора. Значи-
тельное влияние на этот процесс оказывают также структурные
особенности популяций, такие как размеры, степень географи-
ческой и этнической изолированности, величина инбридинга,
характер миграции населения.
Для всех мутаций, возникающих за счет повышенного уров-
ня спонтанного мутагенеза, характерны следующие особенности
- неслучайный характер внутригенной локализации мутаций,
сходство типов нарушений при отсутствии полной молекулярной
идентичности между ними. В отличие от спонтанных мутаций,
вызыванных эндогенными причинами, для мутаций, индуцирован-
ных действием неблагоприятных факторов внешней среды, про-
мышленными и сельскохозяйственными вредностями, ионизирующим
облучением, химическими агентами и прочим, специфики в типах
мутаций и в характере их локализации не наблюдается. В попу-
ляциях, находящихся в области действия таких неблагоприятных
факторов, будет повышена частота мутаций в различных генах,
однако спектр индуцированных мутаций будет достаточно разно-
образным.
Рассмотрим теперь влияние отбора на процесс поддержа-
ния и распространения мутаций в популяциях. Многие гены мо-
ногенных наследственных заболеваний рецессивны, то есть му-
тации в них в гетерозиготном состоянии не оказывают вредного
влияния на жизнеспособность. Поэтому после возникновения му-
тация может распространяться в популяции до определенной
концентрации, практически не подвергаясь элиминирующему
действию естественного отбора. В дальнейшем частота этой му-
тации достигнет равновесного состояния и не будет повышаться
за счет выщепления гомозиготных особей, жизнеспособность и
репродуктивные качества которых резко снижены. При этом ско-
рость элиминации мутации из популяции резко замедляется при
снижении ее частоты и, практически, после возникновения му-
тация может сохраняться в популяции на протяжении многих
десятков и даже сотен поколений. Различные мутации могут
случайным образом получить большее распространение в изоли-
рованных популяциях или среди групп населения, отличающихся
повышенным уровнем инбридинга. В целом, при отсутствии дав-
ления отбора по отношению к гетерозиготным особям общая кон-
центрация мутантных аллелей в популяции определяется часто-
той их спонтанного возникновения, при этом пул мутаций будет
состоять из большого количества разнообразных аллелей, каж-
дый из которых будет представлен редкими или даже единичными
случаями в различных популяциях.
Однако, специфические мутации могут получить значи-
тельно более широкое распространение в тех случаях, когда
гетерозиготные особи имеют какие-либо селективные преиму-
щества. Таким эффектом может обладать сама мутация, но более
вероятна возможность неравновесности по сцеплению между этой
мутацией и селективными аллелями другого локуса. Гетерозиго-
ты могут получить преимущество при изменении условий окружа-
ющей среды, в каких -то экстремальных ситуациях или среди
определенных групп населения. Так например, мутации, повыша-
ющие устойчивость организма к действию инфекционных агентов,
могут получить широкое распространение в период массовых
эпидемий. Одновременно повысится частота всех аллелей других
локусов, находящихся в неравновесности по сцеплению с данной
мутацией. Мутантные аллели, обеспечивающие селективное преи-
мущество гетерозигот, становятся преобладающими во многих
популяциях, не полностью изолированных друг от друга. При
этом наибольшая частота таких аллелей будет наблюдатся в ра-
йонах, где влияние поддерживающего отбора было максимальным
(например, в эпицентре эпидемии). По мере удаления от этого
района концентрация таких мутантных аллелей будет умень-
шаться, причем их распределение в разных популяциях будет
коррелировать с характером миграции населения. Подобный ха-
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73
