моногенных заболеваний. Во-вторых, тяжелые болезни, сопро-
вождающиеся летальным исходом в раннем возрасте или приводя-
щие к бесплодию, не передаются по наследству, а появляются
каждый раз заново вследствие мутации при созревании гамет.
Необходимость же предотвращения рождения больных, которые не
только доживают до репродуктивного возраста, но и способны
оставить потомство, является вопросом дискуссионным. Прове-
дение пренатальной диагностики таких заболеваний принимается
с учетом многих конкретных обстоятельств. Актуальность этой
проблемы стала особенно очевидной в последние годы, когда
была открыта многочисленная группа доминантных нейродегене-
ративных заболеваний (см. Главу IV), которые проявляются
сравнительно поздно, нередко уже в репродуктивном возрасте,
тяжело протекают и, по-сути, не имеют сколько-нибудь реаль-
ной терапии. Для таких заболеваний первостепенное значение
приобретают методы досимптоматической диагностики с исполь-
зованием методов ДНК-анализа (см.Главу X).
Значительно больше распространены моногенные болезни с
частичным доминированием и неполной пенетрантностью. Для по-
добных заболеваний риск рождения больного ребенка в отяго-
щенной семье зависит от конкретных значений этих параметров,
которые, в свою очередь, определяются молекулярными механиз-
мами, лежащими в основе формирования такого рода отклонений
от Менделевского типа наследования.
Разработка молекулярных методов диагностики болезней,
вызванных мутациями в митохондриальных генах, как показывают
исследования последних лет (McKusick, 1994), приобретает
особое значение. Как правило, в основе различных митохондри-
альных болезней лежат нарушения в системе окислительного
фосфорилирования. Поскольку некоторые ткани обладают повы-
шенной чувствительностью к подобным нарушениям, сходная кли-
ническая картина заболеваний может наблюдаться вследствие
мутаций разных митохондриальных генов. Наследование таких
болезней значительно отличается от Менделевского типа, в
превую очередь, из-за материнского характера наследований
митохондрий, наличия в зиготе и соответственно во всех клет-
ках организма большого числа копий митохондриальных хромо-
сом, из-за особенностей сегрегации этих хромосом при делении
клеток и, наконец, из-за тех количественных и качественных
изменений в митохондриальной ДНК, которые соровождают про-
цессы онтогенетической дифференцировки клеток и старения ор-
ганизма.
Для всех "митохондриальных болезней" характерен мате-
ринский тип наследования и присутствие мутантных аллелей
только в части хромосом (так называемая гетероплазмия), доля
которых может варьировать в разных тканях. Как правило, су-
ществует определенное пороговое значение доли мутантных хро-
мосом, превышение которого ведет к появлению и прогрессиро-
ванию заболевания. Сокращение числа митохондрий, происходя-
щее в норме при старении, может способствовать увеличению
доли мутантных хромосом в определнных тканях и тем самым
быть причиной болезни. Неслучайно поэтому, что для многих
"митохондриальных болезней", характерно позднее начало. В
силу функциональных особенностей митохондриальных генов час-
то наблюдается кумулятивный эффект двух и более мутаций, ло-
кализованных в разных генах. Важным представляется также то
обстоятельство, что в митохондриальных генах OXPHOS-комплек-
са частота возникновения мутаций выше, чем в ядерных генах,
кодирующих субьединицы окислительного фосфорилирования
(McKusick, 1994).
Раздел 7.3. Группы риска, поиск гетерозиготных носите-
лей мутаций.
Как следует из вышеизложенного, точная диагностика в
сочетании с детальным анализом типа наследования того или
иного заболевания имеет определяющее значение для формирова-
ния групп риска, то есть отбора семей, в которых вероятность
рождения больных детей повышена. Прежде всего, это те семьи,
где уже есть или был ребенок, страдающий каким-либо моноген-
ным наследственным заболеванием. Для аутосомно-рецессивных
болезней с большой долей вероятности можно считать, что оба
родителя этого ребенка являются гетерозиготными носителями
мутантных аллелей соответствующего гена и риск повторного
рождения больного ребенка в такой семье составляет 25%, не-
зависимо от исхода предыдущих родов. Поэтому в таких случаях
рекомендуется обязательная пренатальная диагностика плода
при каждой последующей беременности.
Для сцепленных с полом заболеваний важной практической
задачей является выявление случаев спонтанного возникновения
мутаций в родительском поколении. Для таких распространенных
заболеваний, как миодистрофия Дюшенна и гемофилия А, почти
1/3 всех случаев имеет спонтанное происхождение. При этом
мутации гена дистрофина, как правило, возникают в оогенезе,
то есть у матери, а мутации гена фактора Y111, обычно, появ-
ляются во время сперматогенеза у деда больного ребенка (см.
Главу X). В отличие от тех семей, в которых мать гетерози-
готна, вероятность повторного рождения больного ребенка в
семьях со спонтанной мутацией не превышает среднепопуляцион-
ной частоты, и потому нет необходимости проводить пренаталь-
ную диагностику плода при последующих беременностях. Специ-
ального рассмотрения в этой связи заслуживает,однако, вопрос
гонадного мозаицизма, то есть наличия в гонадах матери гене-
тически нормальных и мутантных ооцитов. Особенно велик риск
такого состояния в случае миодистрофии Дюшенна. Гонадный мо-
зацизм в силу своей органной специфики достаточно трудно до-
казать или опровергнуть. Между тем, считается что 6,7% спо-
радических случаев иодистрофии Дюшенна обусловлена гонадным
мозаицизмом у матери (Essen et al.,1992).
Подробное медико-генетическое консультирование семей, в
которых зарегистрированы спонтанные случаи рождения детей с
Х-сцепленными заболеваниями в сочетании с соответствующими
лабораторными, в том числе и молекулярными исследованиями,
как правило, позволяют ответить на вопрос о происхождении
мутации. Так,гетерозиготное носительство у матери может быть
заподозрено, в частности, по содержанию соответствующих бел-
ковых продуктов (например, фактора Y111 свертывания крови
при гемофилии А; дистрофина в мышцах и креатинкиназы в сыво-
ротке крови при миодистрофии Дюшенна) либо при помощи специ-
альных ДНК-методов, позволяющих идентифицировать мутантный
аллель у матери. Если дифференцировка этих случаев невозмож-
на или доказано, что мутация у больного ребенка не является
спонтанной, следует предпологать, что мать является гетеро-
зиготной носительницей и с 50%-ой вероятностью будет переда-
вать болезнь своим сыновьям. В этом случае пренатальная ди-
агностика обязательна и должна сопровождаться определением
пола плода. Следует, однако, подчеркнуть, что установление
мужского пола плода на сегодняшний день отнюдь не является
показанием для прерывания беременности, поскольку в 50% слу-
чаев они получают от матери X-хромосому с нормальным аллелем
гена и являются вполне здоровыми. Определить, какую именно X
-хромосому (с нормальным или мутантным аллелем) получил бу-
дущий мальчик, и является задачей молекулярной диагностики.
С помощью прямых и непрямых методов ДНК-диагностики эта за-
дача уже практически решается для очень многих сцепленных с
полом заболеваний (см.Главу X).
Наиболее эффективной мерой профилактики наследственных
заболеваний является выявление гетерозиготных носителей му-
таций, так как при этом удается предотвратить рождение пер-
вого больного ребенка в семьях высокого риска. Родственники
больного с большой вероятностью могут быть гетерозиготными
носителями мутантных аллелей, поэтому в тех случаях, когда
это возможно, они подлежат обследованию в первую очередь.
Для болезней, сцепленных с полом, это родственники по женс-
кой линии - сестры, дочери и тетки пробанда. Их диагностика
особенно важна, так как вероятность рождения больных сыновей
в потомстве носительниц мутаций очень высока и не зависит от
генотипа супруга. При аутосомно-рецессивных заболеваниях по-
ловина сибсов родителей и 2/3 здоровых сибсов больного будут
гетерозиготными носителями мутации. Поэтому в тех семьях,
где принципиально возможна молекулярная идентификация му-
тантных аллелей, необходимо обследовать максимальное число
родственников больного пробанда для выявления гетерозиготных
носителей. Иногда в больших семьях с разветвленными родос-
ловными удается проследить наследование неидентифицируемых
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73
