собирательными трубочками, сосудами и тонкими сегментами петель Генле. ИК

имеют длинные цитоплазматические отростки, позволяющие им контактировать с

сосудами, канальцевым аппаратом почки и друг с другом. Клетки содержат

липидные капли, причем концентрация гранул в ИК и самих ИК в мозговом

веществе почки возрастает по направлению к вершине сосочка.

Функция ИК заключается в синтезе и выделении почечных простагландинов.

Нефроциты собирательных трубочек также участвуют в синтезе почечных

простагландинов, но меньше, чем ИК.

Калликреин-кининовая система

Представлена в почках нефроцитами дистальных канальцев. Калликреин,

выделяясь в просвет канальцев, взаимодействует с кининогенами; образующиеся

кинины могут достигать мозгового вещества почки и вызывают высвобождение

простагландинов из ИК и НСТ.

Взаимодействие эндокринных аппаратов почек

Клеточная гетерогенность ЮГА обеспечивает ауторегуляцию его функций:

клетки плотного пятна улавливают изменения состава мочи (снижение

концентрации хлорида натрия в моче, например, ведет к повышению активности

ренина в плазме); мезангиальные клетки, обладающие рецепторами к

ангиотензину II, улавливают изменения состава плазмы крови, а эпителиоидные

и гладкомышечные клетки ЮГА, имеющие (-рецепторы, - изменения уровня

артериального давления. Синтез ренина находится под контролем

простагландинов, синтез простагландинов – под контролем ККС.

Почечный механизм проявляет активность в узком диапазоне – от 100 до 65

мм. рт. ст. В основном включается при острой гипотензии.

ЮГА выделяет ренин, который в норме на 80% находится в неактивном

состоянии (проренин). Ренин является протеолитическим ферментом –

аспартилпротеазой. Допускается, что активизация проренина осуществляется

почечным калликреином. Повреждённые почки, в отличие от здоровых,

секретируют преимущественно активный ренин, но повреждение не влияет на

выделение проренина.

Ренин взаимодействует с плазменным белком (2-глобулином (тетрадекапептид),

называемый субстратом ренина или ангиотензиногеном. В результате образуется

ангиотензин I (декапептид).

Ангиотензин I под влиянием ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ)

превращается в ангиотензин II. АКФ является дипептидилкарбоксипептидазой,

отщепляющей с С-концевого участка молекулы ангиотензина I 2 аминокислотных

остатка.

Дигидропептидилкарбоксипептидаза выполняет 2 функции:

1. Функция АКФ;

2. Функция кининазы II – инактивация брадикинина в результате отщепления

с С-конца 2-х аминокислотных остатков.

Кроме того, АКФ участвует в метаболизме атриопептина, субстанции Р,

энкефалинов, (-цепи инсулина, (-липотропина, рилизинг фактора

лютенизирующего гормона.

АПФ (дипептидилкарбоксипептидаза) идентична кининазе II, вызывающей

разрушение брадикинина.

В соматической форме АКФ имеется 2 активных центра, гомологичных домена:

в N-участке, C-участке молекулы фермента. Каталитическая активность и

химическая структура N и C доменов неодинаковы. C-домен катализирует

расщепление ангиотензина I и брадикинина, тогда как N-домен расщепляет

преимущественно рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.

Ингибиторы АКФ различаются по силе и избирательности связывания с

активными центрами в молекуле соматической формы АКФ: каптоприл имеет

сродство к N-домену, лизиноприл к C-домену, трандолаприл к обоим.

В микрососудах АПФ располагается на мембранах клеток. Этот фермент

находится в адвентиции крупных сосудов в связи с vasa vasorum.

Циркулирующие молекулы АПФ попадают в кровь, отделяясь от тканевых

гликопротеидов. Важнейшая роль лёгких в превращении АI в АII обусловлена

богатой их васкуляризацией и тем, что вне лёгких АII не подвергается

инактивации.

Физиологические эффекты А-II, опосредованные АТ1 и АТ2 рецепторами

|АТ1-рецепторы |АТ2-рецепторы |

|Вазоконстрикция; |Стимуляция апоптоза; |

|Стимуляция синтеза и секреции |Антипролиферативный эффект; |

|альдостерона; |Дифференцировка и развитие |

|Реабсорбция натрия в почечных |эмбриональных тканей; |

|канальцах; |Снижение пролиферации клеток эндотелия;|

|Гипертрофия кардиомиоцитов; | |

|Пролиферация гладкомышечных клеток |Вазодилятация. |

|сосудов; | |

|Усиление периферического действия | |

|норадреналина; | |

|Усиление активности центральных звеньев| |

|САС; | |

|Усиление высвобождения вазопрессина; | |

|Снижение почечного кровотока; | |

|Торможение секреции ренина. | |

Все известные физиологические сердечно-сосудистые и нейроэндокринные

эффекты АII опосредованы АТ1-рецептор. Все они способствуют повышению АД,

развитие гипертрофии левого желудочка, утолщение стенок артериол, что

способствует уменьшению их просвета. Эффекты АII, которые опосредуют АТ2

рецепторы – вазодилятация и торможение пролиферации клеток, в том числе

кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток. Таким образом, через АТ2-рецепторы

АТII частично ослабляет свои эффекты.

АТ1-рецепторы на мембранах гепатоцитов и клетках ЮГА почек опосредуют

механизмы обратной отрицательной связи в РААС. Поэтому в условиях блокады

АТ1-рецепторов в результате нарушения этих механизмов обратной

отрицательной связи увеличивается синтез ангиотензиногена печенью и

секреция ренина клетками ЮГА. То есть при блокаде АТ1-рецепторов происходит

реактивная активация РААС, которая проявляется повышением уровня

ангиотензиногена, ренина, АТ-I и АТ-II. Повышение образования АТ-II в

условиях блокады АТ1-рецепторов приводит к тому, что преобладают эффекты

стимуляции АТ1-рецепторов.

3-й механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-рецепторов

объясняется повышением образования ангиотензина (I-7), обладающего

вазодилятирующими свойствами – он образуется из А-I под действием

нейтральной эндопептидазы или из А-II под действием пролиловой

эндопептидазы. АТ (I-7) обладает помимо вазодилятирующего,

натрийуретическим свойствами, которое опосредуется простагландинами,

простацилинами, кининами, эндотелиальным релаксирующим фактором. Эти

эффекты обусловлены воздействием на АТх.

Влияние АТ-II на функцию и структуру клетки

|УВЕЛИЧЕНИЕ ОПСС |УВЕЛИЧЕНИЕ ОЦП |

|Сердце: |Почки: |

|Инотропное действие; |Осовождение альдостерона; |

|Коронарная констрикция; |Задержка натрия; |

|Гипертрофия левого желудочка; |Внутриклубочковая пролиферация; |

|Сосуды: |ЦНС: |

|Вазоконстрикция; |Симпатическая стимуляция; |

|Гипертрофия медии; |Освобождение НА; |

| |Освобождение вазопрессина; |

Белки РААС и их генетические детерминанты

|Белок |Известные генетические детерминанты |

|Ренин |Около 30% больных ЭГ имеют более высокий уровень ренина, но |

| |для определённого вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ|

| |необходимы дальнейшие исследования сцепления генов. |

|Кининаза II (АКФ)|Уровень АКФ в плазме детерминирован генетически и на 50% |

| |связан с полиморфизмом АКФ типа J/D (Jnsertio/Deletion) – |

| |наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм – |

| |наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо |

| |гена; Аллели – сохранившиеся в популяции варианты одного гена|

| |в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга |

| |последовательностями нуклеотидов. Данный полиморфный участок,|

| |расположенный в 16-м интроне гена АКФ и содержащий 2 аллеля в|

| |зависимости от наличия (аллель J) или отсутствия (аллель D) |

| |вставки из 287 пар оснований. У пациентов, гомозиготных по |

| |D-аллелю, уровень АКФ почти в 2 раза превышает уровень АКФ, |

| |гомозиготных по аллелю J. |

|Ангиотензиноген |С гипертензией связывают 2 полиморфных варианта гена |

| |ангиотензиногена – Т174M и М235Т, объединённых заменой |

| |треонина (Т) на метионин (М) в 174 и 235 положении |

| |АК-последовательности. У пациентов с АГ увеличена доля |

| |генотипа Т235Т. |

|Рецепторы к |Ген к АТ1 в своём третьем, нетранслоцируемом участке содержит|

|ангиотензину II |полиморфный участок А1166С (замена аденозина на цитизин в |

| |1166-м положении). У лиц с гипертензией аллель встречается |

| |чаще. |

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21