ноцицептивного потока в спинном мозге (36, 39, 41, 42). О сегментарном

действии системно введенных опиатов свидетельствуют данные о сохранении их

анальгетического эффекта после перерезки дорсолатеральных канатиков

спинного мозга или после полной спинализации. Показано, что морфин,

промедол, фентанил, пентазоцин, дозозависимо и налоксонобратимо угнетали

флексорный рефлекс и импульсную активность в вентролатеральных трактах

спинного мозга (1, 41, 43).

Обычно аналгетический эффект опиатов и опиоидных пептидов объясняют их

постсинаптическим действием (44, 45). Как показано с использованием метода

внутриклеточной регистрации, опиаты и опиоиды вызывают гиперполяризацию

мембраны как нейронов заднего рога спинного мозга, так и нейронов

мезентериального сплетения и реснитчатого ганглия in vitro ( 1, 41, 45,

46). Кроме того, наркотические анальгетики и опиоиды налоксонобратимо

устраняли деполяризацию и увеличение проводимости мембраны, вызванные

глутаматом и ацетилхолином (45, 46, 47, 48). С другой стороны, уже сам факт

избирательного угнетения ответов клеток заднего рога спинного мозга на

ноцицептивные стимулы дает основание полагать, что оно обусловлено влиянием

анальгетиков и на пресинаптическом уровне. Кроме того, известно, что

опиатные рецепторы в спинном мозге локализуются не только пост - , но и

пресинаптически ( 1, 48, 49, 50).

Однако данные об электрофизиологических проявлениях пресинаптического

действия опиатов, лежащего в основе их болеутоляющего эффекта, довольно

противоречивы, что в первую очередь определяется разнообразием

представлений о пресинаптических механизмах формирования восходящего

ноцицептивного потока на сегментарном уровне (50, 51, 52, 53) .

Болеутоляющее действие опиатов и опиоидных пептидов реализуется и на

супрасегментарном уровне за счет нарушения проведения возбуждения по

диффузной афферентной системе на уровне таких ее основных релейных звеньев,

как ретикулярная формация ствола головного мозга и среднего мозга (52, 53,

54, 55).

ноцицеп-нисходя-структур

Принципиальным механизмом специфического болеутоляющего действия

опиатов и опиоидов следует считать угнетение нейронов, связанных с

ноцицептивной афферентацией, и снижение их активации через конвергирующие

на них высокопорговые ноцицептивные входы (46, 49). Так,

электрофоретическое подведение морфина и метэнкефалина всегда

стереоспецифически и налоксонобратимо угнетает активность нейронов голубого

пятна, которое имеет большую плотность опиатных рецепторов и участвует в

регуляции болевой чувствительности (1, 3, 46, 54, 55, 56, 57).

Можно считать, что в последние годы в целом сформулировано

представление о болеутоляющем действии опиатов и опиоидов и достигнуто

общее понимание излишней категоричности существовавших ранее контраверсий

об исключительно сегментарных или супрасегментарных механизмах опиатной

аналгезии (56, 57, 58, 59, 60, 61). Предложено достаточно много

функциональных схем, согласно которым эта анальгезия формируется как за

счет непосредственного угнетения релейных нейронов спинного мозга и

особенно их активации через высокопороговые ноцицептивные входы, так и в

результате усиления опиатами нисходящего торможения с различных

антиноцицептивных структур центральной нервной системы (1, 55, 56, 57, 58,

59)

Влияние опиатов и опиоидов на аналгетические системы головного мозга

Одним из наиболее дискуссионных и наиболее уязвимых мест гипотезы о

реализации опиатной анальгезии через эндогенные болеутоляющие системы

является положение о способности опиатов усиливать нисходящее торможение и

о способах этого усиления с учетом общеизвестных данных об отсутствии у них

непосредственного активирующего действия на нейрональную активность (60,

62, 63, 64, 65).

Большинство гипотез о способности анальгетиков усиливать нисходящее

торможение базируется на известной общности проявлений стимуляционной и

опиатной анальгезии, хотя эта общность не позволяет судить об их

тождественности по сути (1, 66, 67). Кроме того, в электрофизиологических

исследованиях отправной точкой интерпретации действия опиатов на нисходящее

торможение невольно служило допущение об идентичности нисходящего контроля

сегментарных флексорных рефлексов и активности сегментарных нейронов,

формирующих восходящий нецицептивный поток (3, 66, 67). Поэтому

неудивительно, что некоторые данные о действии опиатов не укладываются в

рамки существующих гипотез (1, 3, 55, 56, 68). Так, было показано, что

морфин в минимальных анальгетических дозах в большей степени угнетал ответы

нейронов V слоя и активность в антеролатеральных столбах спинного мозга,

вызванные брадикинином (1, 55, 56, 69).

В работах последнего времени не находит подтверждения и устоявшееся

представление о реализации нисходящего торможения, усиливаемого морфином

,через дорсолатеральные канатики спинного мозга (1, 55, 56, 70).

Дискуссионность гипотезы об усилении опиатами нисходящего торможения не

уменьшилась и после того, как была предложена ее новая модификация (1, 70,

71), в которой специально сделан акцент на то, что опиаты и эндогенные

опиоиды не активируют нейроны антиноцицептивных зон головного мозга, а

уменьшают в этих зонах тормозные процессы, т. е. оказывают растормаживающее

действие, которое проявляется как усиление нисходящего торможения (1, 3,

70, 72, 73).

Принципиально новое объяснение формированию опиатной анальгезии дали Д.

Ле Барс и соавт. (1983, 1987) (1). Их модель регуляции болевой

чувствительности предполагает, что ее усиление (гиперальгезия) или

угнетение (гипоальгезия) обусловлены фармакологической модуляцией

активности нейронов спинного мозга которые высокочувствительны к морфину в

малых дозах, еще не влияющих на передачу ноцицептивных сигналов на

сегментарном уровне (1). Согласно их гипотезе, боль возникает тогда, когда

создается определенная контрастность между сигналами ноцицептивных и

неноцицептивных нейрональных пулов, запускающих процессы перцепции боли.

Опиатная аналгезия может возникать в результате уменьшения контрастности

восходящего сигнала двумя способами: 1) за счет усиления исходной

неноцицептивной активности нейронов, которое происходит под влиянием

опиатов в малых дозах 2) за счет непосредственного угнетения опиатами в

больших дозах передачи ноцицептивной информации на сегментарном уровне (1).

Суммация супрасегментарного и сегментарного эффектов опиатов приводит к

большему уменьшению контрастности сигналов и, следовательно, к усилению

анальгезии (1).

Представленная схема формирования болеутоляющего действия морфина,

несмотря на ее новизну и привлекательность, как и любая другая, не может

объяснить все многообразие проявлений феномена опиатной анальгезии (73, 74,

75, 76). Неясно, как впишутся в рамки этой схемы болеутоляющие свойства

других опиатов и опиоидных пептидов, отличающихся большей селективностью к

определенным типам опиатных рецепторов (75, 76, 77).

Таким образом, вся совокупность полученных данных свидетельствует о

том, что болеутоляющее действие разных опиоидов опосредуется различными

механизмами и уровнями центральной нервной системы (1, 75, 76, 78, 79).

Более того, можно считать, что каждый агонист определенного типа опиатных

рецепторов имеет своеобразную, присущую только ему, последовательность

вовлечения нейрональных субстратов и нейрофизиологических механизмов,

формирующих его болеутоляющее действие (79, 80, 81, 82). Весьма вероятно,

что отдельные процессы опиоидергической регуляции боли реализуются через

различные типы опиатных рецепторов и что m-, б- и c - рецепторы в

неодинаковой степени и весьма дифференцированно включаются в механизмы,

модулирующие ноцицептивную информацию на супра- и сегментарном уровнях,

определяющие интенсивность восходящего болевого потока и его нисходящую

регуляцию (1, 79, 80, 81, 82, 83).

Существенное значение в формировании опиатной анальгезии имеет изменение

восходящих влияний эндогенных анальгетических зон головного мозга (83, 84,

85,86).

Нейрохимические основы болеутоляющего действия аналгетиков и опиоидных

пептидов.

Серотонинергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и

опиоидов.

Роль серотонинергических механизмов в реализации опиатной анальгезии

активно исследуется уже в течение нескольких лет (1, 48, 50, 86,87).

Казалось бы, что в этом вопросе достигнута определенная ясность, поскольку

в виде общепринятой схемы считалось, что все воздействия, усиливающие

серотонинергическую медиацию, увеличивают морфинную аналгезию, а угнетающие

- ее ослабляют (1, 84, 85). В работах О. Berge и соавт. (1983), S. Dennis и

P. Melzack (1980) обобщены основные данные об изменениях морфиновой

анальгезии, определяемой в различных экспериментальных тестах, при

изменении серотонинергической медиации (1).

Предполагается, что серотонинергическая медиация играет существенную

роль в реализации анальгетического действия морфина только на

супрасегментарном уровне и не имеет существенного значения в том компоненте

его анальгетического эффекта, который обусловлен воздействием на спинной

мозг (1, 56, 57,76) .

Ускорение синтеза серотонина под влиянием морфина может быть

обусловлено и повышением уровня триптофана, поскольку морфин изменяет

соотношение связанного и свободного триптофана в плазме и увеличивает

содержание серотонина (1, 76, 77, 78). Весьма интересное предположение

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22