расширился, поскольку процесс создания новых препаратов стимулируется

успехами исследователей, углубляющих наше понимание механизмов формирования

боли, физиологии процессов, сопровождающих развитие общей анестезии (1, 2,

3). В настоящее время созданы лекарственные препараты, с заранее заданными

свойствами, обеспечивающими тот или иной компонент защиты пациента от

хирургического стресса (3, 13, 14). Естественные успехи в фармакохимии,

фармакологии и токсикологии способствуют внедрению в клиническую практику

все новых и новых как ингаляционных, так и неингаляционных анестетиков

которые со временем либо заменяются новыми, более современными средствами,

либо широко начинают использоваться в клинической практике (2, 3, 9). Тем

не менее, до сих пор наблюдается устойчивая тенденция к преимущественному

использованию неингаляционных способов общей анестезии (1, 3, 4, 9).

Общую анестезию, как известно, характеризуют несколько компонентов,

основными из которых являются: амнезия, анальгезия, нейровегетативная

блокада, миорелаксация, управление кровообращением и метаболизмом (4, 5).

С момента формирования понятий о компонентах общей анестезии эти

представления прочно вошли в клиническую анестезиологию и способствовали

разработке современных комбинированных методов наркоза (4, 5).

Аналгетический компонент общей анестезии в настоящее время

обеспечивается в основном препаратами морфинового ряда: петидином,

метадоном, рацеморфином, фентанилом, суфентанилом, альфентанилом и др (1,

3, 9). Анестезиологическая практика достаточно долго и в определенной

степени успешно обходилась без этих препаратов, однако после эры

безраздельного «господства» ингаляционных средств для наркоза, успехи

фармакологии определили развитие и широкое внедрение в практику

неингаляционных препаратов, с помощью которых в последующем были

разработаны новые неингаляционные методы общей анестезии (1, 2, 3, 4, 5).

С определенностью можно сказать, что результаты исследованных

механизмов анальгезии (при обеспечении этого компонента общей анестезии),

стимулировали поиск и создание новых препаратов с определенными заданными

свойствами, при чем исследователи, как правило, планировали создание

средств, обладающих при максимальном анальгетическом эффекте действия

минимумом побочных и токсических свойств, а также отсутствием привыкания

(4, 6, 8, 13, 15).

Несмотря на успехи электроанальгезии, рефлексотерапии, других методов

обезболивания, фармакотерапия боли не теряет своей актуальности. Проблема

боли является одной из важнейших в медицинской науке, поскольку она имеет

большое не только медико-биологичекое, но социально-экономическое значение

(2, 3, 5, 15).

Открытие опиатных рецепторов и антагонистов наркотических аналгетиков,

типа налоксона, в значительной степени увеличивало возможности изыскания

новых анальгетиков и их антагонистов, изучение механизма анальгетического

эффекта морфиноподобных веществ, а также выяснение причин психической и

физической зависимости, возникающих под их влиянием (3, 17, 18,19).

В последние годы в создании новых анальгезирующих средств достигнуты

определенные успехи. Весьма значительны они и в изучении механизмов

действия анальгетиков (3, 20). Обнаружение простогландинов, энкефалинов,

выяснение альгогенной и анальгетической роли этих и ряда других эндогенных

веществ, а также открытие опиатных рецепторов создали новую основу для

понимания механизмов боли и процессов обезболивания и стимулировали поиск

новых анальгетических средств (3, 13).

По современным представлениям клеточные рецепторы, в том числе

рецепторы нейронов, представляют собой белковые участки клеточной мембраны,

селективно связывающие соответствующие биологически активные вещества (17,

18). При этом происходит изменение ее проницаемости, сопровождающейся

передвижением ионов, а следовательно, перемещение электрических зарядов,

изменяющих функцию и метаболизм клетки в целом (1, 2, 4, 17, 18, 20).

Разумеется возможны и иные принципы воздействия химических соединений

на нейроны и другие клетки, примером чему может быть физико-химический

способ действия общих и местных анестетиков (20, 21).

В последние годы рядом авторов (17, 18, 22) было доказано наличие в

структурах ЦНС специальных рецепторов для некоторых нейротропных веществ, в

том числе и для опиатных анальгетиков. Точкой приложения действия

наркотических анальгетиков в ЦНС являются рецепторы опиатов (17, 20, 23,

24). Они расположены гетерогенно в разных структурах ЦНС и в некоторых

внутренних органах, при этом наибольшая плотность опиатных рецепторов

отмечается в афферентных путях проведения болевой чувствительности

(например, в желатиновой субстанции спинного мозга, в некоторых ядрах

таламуса) (17, 24, 25, 26, 27). Характерным для рецепторов опиатов является

стереоспецифичность и обратимость связывания с наркотическими аналгетиками

(17, 20). Антагонисты наркотических анальгетиков, имея больший аффинитет

(число занятых веществом рецепторов) к рецепторам опиатов, вытесняют их и

сами связываются с этими рецепторами (3, 4, 26). Однако, несмотря на

появление в клинической практике новых синтетических анальгетиков, большое

значение в практике продолжают иметь наркотические анальгетики (группа

морфина и его аналогов) вследствие их непревзойденной способности к

болеутолению (1, 14, 15, 28).

Классическим представителем наркотических анальгетиков - опиатов -

является морфин, выделенный из опийного мака еще в 1803 году. Морфин -

основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23%

(3, 4, 24, 25).

В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым

болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака принято

называть опиатами, вещества другого химического строения, близкие по

фармакологическим эффектам к опиатам, - опиоидами или опиатоподбными

веществами (25, 26, 29).

По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы

наркотические анальгетики разделяются на несколько групп: морфиноподобные

агонисты - морфин и его производные, промедол, фентанил и его производные,

метадон, эторфин, трамадол; смешанные агонисты - антагонисты - пентазоцин,

налбуфин, налорфин, корфанол; частичные (парциальные агонисты) -

бупренорфин (1, 3, 29, 30, 31)

Формулы наркотических анальгетиков: (1, 3)

[pic]

Нейрональные механизмы болеутоляющего действия наркотических

аналгетиков и опиоидных пептидов

Современные представления о нейрофизиологии боли со всей очевидностью

предопределяют, что аналгетический эффект опиатов и опиоидов представляет

собой, по сути, результирующую их действия на различных уровнях центральной

нервной системы (2, 4). Следует отметить, что появившиеся 6 - 8 лет назад

данные о периферическом механизме их болеутоляющего действия не

подтверждаются исследованиями последних лет, в которых убедительно

показано, что морфин и фентанил не изменяют активность полимодальных

ноцицептивных С-волокон ни при внутривенном введении, ни при аппликации на

афферентные нервы (1, 32, 33, 34). В настоящее время следует считать

общепризнанным, что передача ноцицептивных сигналов первично изменяется уже

на уровне спинного мозга и что сегментарные механизмы действия опиатов и

опиоидов играют существенную роль в реализации их болеутоляющего эффекта

(34, 35, 36).

Избирательные влияния опиатов на ноцицептивные ответы соответствуют

хорошо известным клиническим данным об уменьшении перцепции боли без

изменения других сенсорных ощущений (34, 36, 37).

Угнетающее действие опиатов и опиоидных пептидов на нейрональную

активность спинного мозга может реализоваться различными механизмами (29).

Установлено, что значительное угнетение клеток V слоя под влиянием морфина

происходит лишь тогда, когда он вводится в область желатинозной субстанции

(1, 17, 34, 37, 38). При введении в желатинозную субстанцию- энкефалин, в

отличие от морфина, угнетал ответы клеток V слоя не только на

ноцицептивную, но и на неноцицептивную стимуляцию и даже уменьшал их

спонтанную активность (1, 17, 36).

Болеутоляющий эффект опиатов и опиоидов при внутривенном введении

может значительно варьировать, что, по-видимому, обусловлено различной

ролью сегментарного компонента анальгезии у отдельных препаратов (24, 26).

Так, бупренорфин, у которого при парентеральном введении анальгетическая

активность в 1000 раз выше, чем у морфина, при интратекальном введении

вызывает аналгезию, равную морфиновой (1, 4, 8, 38). Весьма вероятно, что

болеутоляющее действие бупренорфина в большей степени по сравнению с

морфином реализуется на супрасегментарном уровне, поскольку при

микроинъекции в периакведуктальную область он вызывает анальгезию в 1000

раз большую, чем морфин (1, 8, 13, 36). Кроме того, значение сегментарного

компонента в механизме болеутоляющего действия опиатов при

субарахноидальном их введении должно оцениваться весьма осторожно,

поскольку анальгезия в этих случаях возникает в результате достаточно

высокой локальной концентрации опиатов и может варьировать у отдельных

препаратов в зависимости от их липофильности, как было показано в отношении

морфина и петидина (1, 36, 37, 39, 40, 41).

Болеутоляющее действие опиатов при системном введении обусловлено их

влиянием как на сегментарном, так и супрасегментарном уровнях, причем в

последнем случае изменяются влияния, регулирующие формирование восходящего

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22