Aghajanian & Sheard сообщили, что электрическая стимуляция ядер шва

избирательно усиливает метаболизм 5-НТ в 5-HIAA. Это означает, что

электрическая активность серотонинергических нейронов прямо сказывается на

метаболизме аминов. Впоследствии эти же авторы показали, что во время

парентерального введения LSD активность нейронов ядер шва заметно

снижается. Таким образом, введение LSD приводит к уменьшению активности

серотонинергических нейронов ядер шва и снижению метаболической инактивации

5-НТ.

Как сейчас известно, LSD и другие психоделики угнетают активность нейронов

ядер шва, действуя на рецепторы, через которые осуществляется латеральное

торможение посредством аксональных коллатералей и дендро-дендритических

взаимодействий; они относятся к 5-НТ1А-подтипу серотониновых рецепторов. 5-

НТ1А рецепторы локализуются как пресинаптически на клеточных телах и

дендритах нейронов nuclei raphe (соматодендритические ауторецепторы), так и

постсинаптически в гиппокампе, неокортексе, в нескольких ядрах миндалины и

гипоталамусе. 5-НТ1А рецепторы сопряжены с Gi-белком, снижают образование

сАМР. Стимуляция их приводит к усилению входа К+ в клетку и

гиперполяризации мембраны. Таким образом, пресинаптические 5-НТ1А рецепторы

являются ингибирующими ауторецепторами. Между пресинаптическими и

постсинаптическими 5-НТ1А рецепторами существует важное различие: действие

LSD на ауторецепторы является полным агонистическим, тогда как на

постсинаптические 5-НТ1А рецепторы - парциальным агонистическим (т.е. LSD

является "блокатором" постсинаптических 5-НТ1А рецепторов, так как

парциальные агонисты являются антагонистами полных агонистов). Таким

образом, LSD, снижая эфферентную активность нейронов ядер шва

(преимущественно, raphe medianus), оказывает дезингибирующее влияние на

структуры мезолимбической и мезокортикальной систем.

Aghajanian при исследовании действия психоделических препаратов показал,

что стимуляция любой из сенсорных систем приводит к повышению активности

locus coeruleus; это действие значительно усиливается при введении животным

LSD или мескалина. Хотя психоделические средства повышают активность locus

coeruleus в ответ на сенсорную стимуляцию, они не вызывают усиления

спонтанной активности нейронов при отсутствии такой стимуляции. Более того,

прямое введение LSD или мескалина в locus coeruleus не вызывало никакого

эффекта. Следовательно, действие психоделиков на голубоватое место

непрямое. Вероятно, LSD, "выключая" ингибирующее влияние

серотонинергических нейронов ядер шва на волокна, по которым сенсорные

импульсы достигают locus coeruleus, усиливает входящий возбуждающий поток.

Представленные в таком виде наблюдения Aghajanian легко объясняют явление

синестезии. Так как locus coeruleus интегрирует все виды сенсорной

информации, его стимуляция в таком виде может приводить к перекрещиванию

импульсов разной модальности.

Однако, как показал Freedman, только этим нельзя объяснить

фармакологическое и психоделическое действие LSD и подобных ему веществ,

так как у животных с разрушенными ядрами шва не наблюдалось изменений

поведения, сходных с LSD-индуцированными. А при введении таким животным

LSD, наблюдалось развитие типичной картины интоксикации. Многие считают,

что основной мишенью для психоделиков являются 5-НТ2А/2С рецепторы. Все

вещества этой группы, несмотря на разную химическую структуру

(индолалкиламины и ? -фенилэтиламины), являются мощными агонистами этого

подтипа серотониновых рецепторов; кроме того, аффинность индоламинов и

фенилэтиламинов к 5-НТ2А/2С рецепторам у человека четко коррелирует с их

психоделической активностью. В пользу этого также свидетельствует тот факт,

что ципрогептадин и ритансерин, 5-НТ2А/2С-антагонисты, устраняют

субъективные эффекты психоделиков, так же, как и нейролептики с выраженной

5-НТ2А/2С-блокирующей активностью.

5-НТ2А/2С рецепторы локализованы постсинаптически: 5-НТ2А рецепторы

преобладают в миндалине, в коре поясной извилины, зрительных буграх и в

ограде; 5-НТ2С рецепторы представлены преимущественно в гиппокампе, бледном

шаре и в черной субстанции. Этот подтип серотониновых рецепторов связан с

Gq-белком - их стимуляция приводит к активации протеинкиназы С с

последующим высвобождением из внутриклеточных депо Са2+. Таким образом, 5-

НТ2А/2С рецепторы являются возбуждающими.

В последние годы были открыты еще несколько типов серотониновых рецепторов:

5-ht5, 5-ht6 и 5-ht7. Наибольшая аффинность к этим рецепторам выявлена для

LSD. Возможно, дальнейшие исследования этих рецепторов несколько прояснят

картину.

Психоделики являются агонистами постсинаптических дофаминовых рецепторов, а

DMT вызывает высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний. Несмотря

на то, что хлорпромазин/аминазин ранее рассматривался как "специфический

антидот", как выяснилось, он может усиливать эффекты психоделиков при

введении в период острой интоксикации. Предварительный курс введения

галоперидола в некоторых случаях вызывал усиление нейроэндокринных и

субъективных эффектов DMT. Таким образом, конечный результат действия

психоделиков на дофаминергическую систему зависит от аффинности агента к D-

рецепторам. Имеются данные о том, что повышение уровня дофамина в мозге при

введение психоделиков опосредуется через серотонинергическую систему.

Также есть сообщения о влиянии психоделиков на адренергическую и

холинергическую системы головного мозга, однако большого значения им не

придается; в этой области требуются дальнейшие исследования.

Взаимодействие

Предварительное длительное ингибирование МАО редуцирует действие

психоделиков; это объясняется down-регуляцией 5-НТ2А/2С рецепторов. Такое

же действие оказывают антидепресанты-ингибиторы uptake I (амитриптилин,

имипрамин). Резерпин, наоборот, усиливает действие психоделиков, истощая

запас медиатора в окончаниях серотонинергических нейронов и, таким образом,

приводя к up-регуляции рецепторов.

Основным путем инактивации психоделиков-аминов является моноаминоксидазный.

Одновременный прием аминных психоделиков (например, DMT) с обратимыми

ингибиторами MAO (моклобемид или ? - карболины, гармин и гармалин,

содержащиеся в Banisteriopsis caapi и входящие в состав напитка айахуаски)

позволяет увеличить продолжительность действия и избежать инактивации

периферическими моноаминоксидазами.

Толерантность

Ещё на ранних стадиях клинического использования LSD было выявлено быстрое

развитие толерантности к его эффектам. При лечении больных шизофренией

толерантность выявлялась после второго введения и развивалась полностью

после третьего; чувствительность возобновлялась через 4-6 дней абстиненции.

Интересно, что тахифилаксия развивается только по отношению к субъективным

эффектам, тогда как толерантность к действию на сердечно-сосудистую систему

менее выражена. Перекрестная толерантность была выявлена между LSD,

этиламидом лизергиновой кислоты (LAE), D-2-бромолизергидом (D-2-Br-LSD) и

другими производными лизергиновой кислоты. Также проводились исследования,

показавшие перекрестную толерантность к (1) мескалину у пациентов,

толерантных к действию LSD, и к (2) LSD, у пациентов с развившейся

толерантностью к мескалину. Такие же данные были получены для LSD и

псилоцибина. В экспериментах на собаках выявлена перекрёстная толерантность

к LSD и многим триптаминам. Тем не менее, DMT почти не приводит к развитию

перекрёстной толерантности к LSD, вероятно, из-за очень короткой

продолжительности действия. Развития перекрёстной толерантности не

наблюдалось между LSD и амфетаминами или между LSD-подобными

галлюциногенами и скополамином, PCP и ? 9-THC. Феномен перекрёстной

толерантности является подтверждением того, что все психоделики действуют

на одни и те же сайты ЦНС.

Механизм этого феномена в настоящее время объясняется down-регуляцией 5-

НТ2А/2С рецепторов. Именно поэтому не развивается перекрёстная

толерантность между LSD-подобными галлюциногенами (психоделиками) и

скополамином, атропином (блокируют ACh-рецепторы), PCP, кетамином

(неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов) и ? 9-THC (в последнее время

обнаружены специальные рецепторы и эндогенные лиганды).

Зависимость

По поводу зависимости, вызываемой галлюциногенами существует два основных,

противоположных по сути мнения: либо представители данной группы веществ

вызывают феномен зависимости, либо нет; соответственно отечественной и

западной наркологической школ. Хотя многие отечественные авторы разделяют

точку зрения своих зарубежных коллег. В частности А. Крутский в своей

работе "Психоделики сегодня" отмечает: "Психоделики не вызывают развития

физической зависимости (наркогенный потенциал равен нулю); феноменов отмены

после прекращения приема также не наблюдается. Однако психическая

зависимость у некоторых индивидов может быть выражена значительно. Многие

используют психоделики по несколько сот раз; для этого существует много

мотиваций: для получения религиозного переживания, экстаза; приобретения

глубокого понимания; для творческого вдохновения; или просто для

наслаждения изменённым состоянием сознания в сочетании с искажением

восприятия".

Другие разделяют совершенно противоположное мнение. Вот что пишется в

пособии для врачей психиатров-наркологов по злоупотреблению кетамином у

несовершеннолетних, изданном в НИИ Наркологии при МЗ РФ (Москва, 1998г.): "

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13