пигментов - биливердина. Спонтанный распад сопровождается
перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и
метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем
восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным
пигментом у человека и плотоядных животных.
Основным местом образования билирубина являются печень, селезенка и,
по-видимому, эритроциты (при распаде которых иногда разрывается одна из
метиновых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клетках
билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью изливается в желчный
пузырь (Березов, 1990). Билирубин, образовавшийся вклетках системы
макрофагов, имеет название свободного, или НБ, поскольку из-за плохой
растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови, и для
его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков
спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом
Эрлиха (Комаров, 1981).
Неконъюгированный (свободный или непрямой) билирубин не может
преодолевать почечный барьер, токсичен для головного мозга, особенно у
грудных детей (снижены функции гематоэнцефалического барьера).
Транспортировку НБ по кровеносной системе осуществляет в основном альбумин
(альбумин-лигандин). При значительном увеличении концентрации непрямого
билирубина в сыворотке крови (до 171,0-256,5 ммоль/л) часть пигмента не
связывается с альбумином. Обычно отсутствие связи с белком объясняется
полным использованием мощности альбумина (Хазанов, 1988). Каждая молекула
альбумина может связывать 2 молекулы НБ, но одну из них прочно, а другую -
рыхло. 1г альбумина прочной связью захватывает 14,4 ммоль НБ и столько же -
непрочно. НБ в прочной связи с альбумином, хотя и может проникнуть в мозг,
но нейротоксичностью, по - видимому, не обладает (Шабалов, 1996).
НБ в плазме крови может вести себя как анион за счет карбоксилазных
групп диссоциированной пропионовой кислоты, а при присоединении 2 атомов
водорода - как кислота. Если НБ-анион имеет линейную структуру, то НБ-
кислота - узловую. Последнее соединение не растворимо в воде, но способно
адгезировать к мембранам клеток вследствие образования комплексного
соединения с фосфолипидами и далее проникать в цитоплазму путем
аутофагоцитоза. Это и есть токсичный билирубин, вызывающий поражение мозга,
ядерную желтуху (Рябов, 1978).
Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же
количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. В
мозге “узловой” НБ теряет связь с альбумином и под влиянием кислой
внутриклеточной pH образует агрегаты обусловливающие поражение нейронов В
норме в пуповинной крови новорожденных допустимо содержание НБ 3,4 - 22,2
мкмоль/л, а ПБ 0 - 5,1 мкмоль/л (Шабалов, 1996).
1.5. Роль печени в пигментном обмене
В печени билирубин соединяется (коньюгирует) с глюкуроновой кислотой.
Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой. При этом
глюкуроновая кислота вступает в реакцию в активной форме, т. е. в виде
УДФГК. Образующийся глюкуронид билирубина получил название ПБ
(конъюгированного билирубина). Он растворим в воде и дает прямую реакцию с
диазореактивом. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами
глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина.
Образовавшийся в печени ПБ вместе с очень небольшой частью НБ
выводится с желчью в тонкий кишечник. Здесь от ПБ отщепляется глюкуроновая
кислота и происходит его восстановление с последовательным образованием
мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Принято считать, что около
10% билирубина восстанавливается до мезобилиногена на пути в тонкий
кишечник, т. е. во внепеченочных желчных путях и желчном пузыре. Из тонкого
кишечника часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена)
резорбируется через кишечную стенку, попадает в кровяное русло и током
крови переносится в печень, где расщепляется полностью до ди- и
трипирролов. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мочу
мезобилиноген не попадает (Гаврюшов, 1977).
Основное количество мезобилиногена из тонкого кишечника поступает в
толстый кишечник, где восстанавливается до стеркобилиногена при участии
анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах
толстого кишечника (в основном в прямой кишке) окисляется до стеркобилина и
выделяется с калом.
Определение в клинике содержания ОБ и его фракций, а также
уробилиногеновых тел имеет важное значение при дифференциальной диагностике
желтух различной этиологии. При гемолитической желтухе гипербилирубинемия
возникает в основном в результате образования НБ (Алексеев,1998).
Вследствии усиленного гемолиза происходит его интенсивное образование в
клетках системы макрофагов из разрушаегося гемоглобина. Печень оказывается
неспособной образовать столь большое количество билирубин-глюкуронидов, что
приводит к накоплению НБ в крови и тканях (Ленинджер, 1974).
При печеночной желтухе наступает деструкция печеночных клеток,
нарушается экскреция ПБ в желчные капилляры и он попадает непосредственно в
кровь, содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается
способность печеночных клеток синтезировать билирубин-глюкурониды;
вследствии этого количество НБ в сыворотке крови также увеличивается
(Березов, 1990).
1.6. Классификация гемолитической болезни
новорожденных
Легкое течение гемолитической болезни новорожденных диагностируют при
наличии у ребенка умеренно выраженных клинико - лабораторных или только
лабораторных данных. В этом случае требуется лишь консервативная терапия
при отсутсвии каких - либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и
сопутствующих заболеваний. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые
часы жизни более 140 г/л, НБ в пуповинной крови не менее 60 - 85,5
мкмоль/л.
О средней тяжести гемолитической болезни новорожденных свидетельствует
гипербилирубинемия, требующая ЗПК , но не сопровождающаяся билирубиновой
интоксикацией мозга или развитием других осложнений. В частности, на
среднюю тяжесть ГБН указывает желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при
резус - конфликте или первые 11 ч жизни при АВО - конфликте, концентрация
Hb в первый час жизни менее 140 г/л, наличие у ребенка с желтухой 3 и более
факторов риска билирубиновой интоксикацией мозга. Уровень НБ в пуповинной
крови при средней тяжести ГБН - 85,6-136,8 мкмоль\л.
На тяжелое течение ГБН указывает тяжелая анемия (гемоглобин менее 100
г/л) или желтуха (гипербилирубинемия более 136,9 мкмоль/л) при рождении,
наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во
все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при
отсутствии данных за сопутствующую пневмо- или кардиопатию, необходимость
более 2 заменных переливаний крови, отечная форма болезни (Мидля,1986).
1.7. Клиническая картина гемолитической болезни
Анемическая форма диагностируется у 10 - 20 % больных с ГБН. Дети
бледные, несколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них
обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки. Уровень НБ обычно
нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии обнаруживают в конце 1-
й или даже на 2-й неделе жизни (Шабалов, 1996).
Билирубиновая энцефалопатия. В случае недостаточной защиты билирубин
накапливается в сером веществе мозга, в особенности в базальных узлах,
мозжечке и продолговатом мозге. Такого рода пигментации, называемые ядерной
желтухой, являются морфологическим коррелятом тяжелых нарушений
деятельности мозга, превращающихся в необратимые повреждения. Воздействие
билирубина на другие ткани не столь резко выражено (Берман, 1994).
Токсическое влияние билирубина состоит в том, что прекращается образование
соединений, богатых энергией АТФ, как последнего звена энергетического
метаболизма. Клетки ганглии, лишенные энергии, отмирают, фагоцитируются и
наконец заменяются глиозным рубцом.
Было обнаружено, что опасность развития в связи с ГБН ядерной желтухи
минимальна в случаях, если уровень билирубина в плазме не превышает 340
мкмоль\л. С нарастанием его концентрации быстро увеличивается вероятность
развития ядерной желтухи, однако точно определить границу, представляющую
опастность, невозможно (Полачек, 1986).
БЭ клинически редко выявляется в первые 36 часов жизни, и обычно ее
первые проявления диагностируют на 3-6 день жизни. Характерны фазы течения:
1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации - вялость, снижение
мышечного тонуса и аппетита, бедность движений и эмоциональной окраски
крика (монотонный крик), неполная выраженность рефлекса Морро (есть только
его первая фаза), срыгивания, рвота, “блуждающий” взгляд; 2) появление
классических признаков ядерной желтухи - спастичность, ригидность
затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистонусом, “негнущимися”
конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий
“мозговой” крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или
полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; симптом “заходящего
солнца”; исчезновение рефлекса Морро, сосательного рефлекса, остановки
дыхания, брадикардия; 3) период ложного благополучия и исчезновения
спастичности (начиная со второй недели жизни), когда создается впечатление,
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
