Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Фенотипически при этом типе передачи патологического состояния

гетерозиготы не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей. Для

клинического проявления болезни патологический ген должен быть в

гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типах потомства.

1.Потомство, оба родителя которого гетерозиготы, встречается чаще всего.

Сегрегация потомства следует менделеевскому соотношению 1:2:1, то есть риск

рождения больного ребёнка в таком браке 25%. В современных малодетных

семьях установление затруднено. Правильному анализу способствует:

а) указание на кровное родство родителей;

б) биохимическое обследование, помогающее выявить носительство родителями

патологического гена по биохимическому дефекту при болезни с выясненным

первичным дефектом.

Это обстоятельство важно, поскольку рецессивные болезни в основном являются

энзимопатиями, многие из них – с известным биохимическим эффектом.

2.Потомство, когда оба родителя гомозиготы. Такие случаи редки.

Теоретически все сибсы должны быть больными. Однако описаны семьи,

например, альбиносов, когда у родителей все дети были здоровыми. Такие

случаи свидетельствуют о том, что родители несут мутации в разных участках

гена. По своей генетической сущности эти случаи следует квалифицировать как

двойные гетерозиготы, хотя мутации и относятся к одному гену; это одно из

проявлений генетической гетерозиготности болезни.

3.Потомство гетерозигот с гомозиготами, которые возможно вследствие

кровнородственных браков. Менделеевское расщепление больных и

здоровых сибсов будет 1:1. Такое

- 16 -

сегрегационное отношение анологично тому, что имеется при аутосомно-

доминантном типе наследования, поэтому его иногда называют

псевдодоминантным.

Х-сцепленное наследование.

Родословные с наследственной передачей патологических признаков, как и

ранее разобранных нормальных признаков, если определяющие их гены

локализованы в Х-хромосоме, имеют свои особенности, которые зависят от

того, является ли признак рецессивным или доминантным.

При Х-сцепленном рецессивном типе наследования, который характерен для

таких сравнитнльно распространённых болезней, как гемофилия и некоторые

типы мышечной дистрофии, гетерозиготы фенотипически будут здоровыми. Ими

являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы. У женщины

болезнь развивается лишь в том случае, если мутацию несут обе Х-хромосомы,

возможно проявление такой мутации при кариотипе 45Х. Такие случаи

исключительно редки, так как браки между гетерозиготной женщиной и больным

мужчиной. В основном эти формы патологий встречаются среди мужчин, у

которых патологический ген проявляет своё действие в гомозиготном

состоянии. На практике источником обычного потомства являются браки

гетерозиготных женщин и здоровых мужчин. В таком браке сегрегационные

характиристики сибсов будут следующие:

1) больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых и

больных мужчин составляет 1:1.

2) Все гетерозиготные дочери будут носительницами аномального гена, их

соотношение с дочерями без аномального гена будет составлять 1:1.

Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Присущ немногим формам патологии, например, витамин

D-рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы,

так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными

являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной

наблюдаются следующие особенности наследования патологий:

1) все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть

передана только Y-хромосома;

- 17 -

2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.

Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного

типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и

одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном топе

наследования (1:1),и половых различий также не должно быть. Отмечается

более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует

компенсирующее действие нормального аллея. В литературе описаны родословные

при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых нет сибсов мужского

пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их внутриутробную

гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве только женщины,

около половины их больны, в анамнезе могут значиться спонтанные аборты и

мёртворождения плодов мужского пола.

Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом

моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако

патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов.

Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом

присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но

недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования

болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

ПЕРВИЧНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО

ДЕФЕКТА.

При рассмотрении истории открытия моногенных нозологических форм хорошо

видно, что самый продолжительный, примерно до середины 50-х годов, её

период связан с выделением таких форм на основе клинико-генеалогического

обследования семей. Этот период тем не менее не является очень

результативным. Например, выделенные в настоящее время 18 генетических форм

наследственных мукополисахаридозов, обусловленные мутациями

- 18 -

11-12 разных генов, клинически формируют всего два несильно различающихся

фенотипа, и на основании клинической картины и типа наследования были

открыты только две нозологические единицы – синдром Гурлер и синдром

Хантера. Такое же положение сложилось с другими классами наследственных

дефектов обмена веществ. Обнаружение и описание наследственных болезней

не следует считать законченным. В настоящее время известно около двух тысяч

менделирующих патологических состояний. Теоретически, исходя из общего

количества структурных генов порядка 50-100 тысяч, можно было бы считать,

что большая часть патологических мутантных аллелей ещё не открыто. Даже

если признать, что многие такие мутации летальны, а другие, наоборот, не

затрагивают серьёзных функций и проходят клинически нераспознанными, то и

тогда следует ожидать продолжение открытия всё новых форм наследственной

патологии. Но можно с уверенностью сказать, что наиболее распространённые и

дающие чёткую клиническую картину болезни уже описаны. Вновь открываемые

формы явлвются следствием редких мутаций. Кроме того, с генетической точки

зрения, приведут мутации того же гена, но затрагивающие новые его структуры

или являющиеся иными по своей молекулярной природе (например, мутации в

регуляторной, а не структурной части гена). Вот почему открытие новых

мутантных аллелей, дробление известных болезней на генетически

различающиеся формы неотделимы от подключения к традиционному клинико-

генетическому анализу новых генетических подходов, которые позволяют

выходить на более дискретные и приближающиеся к элементарным признаки.

Первое место при этом занимают биохимические методы. Впервые

биохимический подход был применён и оказался весьма плодотворным в начале

нашего века при клинико-генетическом изучении алькаптунурии. Именно в

результате этого исследования для одной из наследственных болезней был

найден биохимический менделирующий признак, в форме избыточного выделения с

мочой гомогентизиновой кислоты и высказано предположение, что существуют

сходные врождённые болезни обмена веществ со своим специфическим

боихимическим дефектом. В настоящее время в биохимической

генетике описано более 300

- 19 -

наследственных болезней обмена веществ с изученой аномалией. В клинической

практике для биохимической диагностики известных болезней обмена веществ

применяют систему качественных и полуколичественных тестов, с помощью

которых удаётся уловить нарушенное содержание продуктов обмена (например,

избыточное выделение с мочой фенилпировиноградной кислоты при

фенилкетонурии или гомоцистина при гомоцистинурии).Применение различных

видов электрофореза и хромотографии раздельно и в комбинации, а также

других методов позволяет установить, какое метаболическое звено нарушено.

Для выяснения того, какой фермент или иной белок вовлечен в метаболический

эффект и в чём состоит изменение белка, используют, как правило, не только

биологические жидкости, но и клетки больного, применяют сложные методы

определения содержания фермента, его каталитической активности и

молекулярной структуры.

К биохимическим методам примыкают имеющие самостоятельное значение для

расшифровки природы мутаций непосредственно в ДНК молекулярно-гентические

методы. Традиционно их применение возможно после выявления дефекта в

соответствующем генном продукте, однако пока оно реально для немногих

случаев патологии, например, для мутаций глобиновых генов.

Плодотворность биохимических методов исследования в значительной мере

бусловлено тем, что биохимический анализ биологических жидкостей дополнен

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7