Патогенез
В патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный,
аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирусинпуцированный.
Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копенгагенской
модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:
• антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические
химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны,
повреждают ?-клетки и приводят к высвобождению антигена ?-клеток; с
другой стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом,
фрагменты антигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовавшийся
комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. происходит экспрессия
антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является ?-интерферон,
который производится Т-лимфоцитами-хелперами;
• макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин
интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а
также угнетает функцию ?-клеток островков Лангерганса;
• под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-
хелперами лимфокинов: ?-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);
• ?-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции ?-клеток
островков Лангерганса. Кроме того, ?-интерферон индуцирует экспрессию
антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1
увеличивает проницаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA
I и II классов на ?-клетках островков, ?-клетка, экспрессировавшая HLA-
DR, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный
круг деструкции новых ?-клеток.
Лондонская модель деструкции ?-клеток (Воttazzo и соавт., 1986). В 1983
г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойственную норме) экспрессию
молекул HLA-D-локуса на ?-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД.
Этот факт является основным в лондонской модели деструкции ?-клеток.
Механизм повреждения ?-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена
(вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в
копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 ?-
клетках индуцируется влиянием ФНО и ?-интерферона при высокой концентрации
интерлейкина-1. ?-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется
Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое
количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с
участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет
к деструкции ?-клеток. В последнее время важное значение в деструкции ?-
клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-
аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме
имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и
индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-
синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах
передачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим
свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид,
обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.
Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-
синтазы в ?-клетках островков Лангерганса и непосредственно в ?-клетках
образуется большое количество цитотоксического азота оксида, вызывающего их
деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.
Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с геном, кодирующим
синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии
ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11
хромосомы.
В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обусловленное снижение
способности ?-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. ?-
клетка является высоко специализированной и имеет очень низкую способность
к регенерации. Обнаружен ген регенерации ?-клеток. В норме регенерация ?-
клеток осуществляется в течение 15-30 суток.
В современной диабетологии предполагается следующая стадийность развития
ИЗСД.
Первая стадия — генетическая предрасположенность, обусловленная наличием
определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.
Вторая стадия — инициация аутоиммунных процессов в ?-клетках островков
под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо
других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является
экспрессия ?-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с
чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной
аутоиммунной реакции организма.
Третья стадия — стадия активных иммунологических процессов с образованием
антител к ?-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.
Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсулина,
стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).
Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета).
Эта стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85-90% ?-
клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная
секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.
У многих больных после проведенной инсулинотерапии наступает ремиссия
заболевания («медовый месяц диабетика»). Ее длительность и выраженность
зависит от степени повреждения ?-клеток, их способности к регенерации и
уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты
сопутствующих вирусных инфекций.
Шестая стадия — полная деструкция ?-клеток, полное отсутствие секреции
инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются
и инсулинотерапия вновь становится необходимой.
Инсулиннезависимый сахарный диабет
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) рассматривается в настоящее
время как гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции
инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину
(инсулинорезистентностью).
Факторами риска развития ИНСД являются:
• наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД
прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до
6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших
родственников;
• ожирение — важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД
при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз,
при III ст. — более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана
абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в
нижних частях тела.
Этиология
Генетический фактор
Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее время придается
наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то
обстоятельство, что у обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%.
Однако окончательно генетический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не
расшифрован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:
• наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме)
ответственен за нарушение секреции инсулина, второй — за развитие
инсулинорезистентности (возможно, дефект гена 12 хромосомы,
ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);
• наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы ?-
клетками или периферическими тканями, что приводит к снижению поступления
глюкозы в клетки или к снижению секреции инсулина ?-клетками в ответ на
глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.
Избыточное питание и ожирение
Диабетогенным является питание, характеризующееся употреблением
высококалорийной пищи с большим количеством легко всасывающихся углеводов,
сладостей, алкоголя, и дефицитом растительной клетчатки. Роль такого
питания особенно возрастает при малоподвижном образе жизни. Указанный
характер питания и ожирение тесно взаимосвязаны и способствуют нарушению
секреции инсулина и развитию инсулинорезистентности.
Снижение чувствительности
к инсулину
Рис. 1. Уровни нарушения гомеостаза глюкозы при ИНСД
(v - снижение, ? - повышение) (А. С. Аметов, 1995).
Механизм нарушения гомеостаза глюкозы, а, следовательно, патогенез ИНСД,
обусловлен нарушениями на трех уровнях (рис. 1);
• в поджелудочной железе — нарушается секреция инсулина;
• в периферических тканях (в первую очередь в мышцах), которые
становятся резистентными к инсулину, что, естественно, приводит к
нарушению транспорта и метаболизма глюкозы;
• в печени — повышается продукция глюкозы.
Нарушения секреции инсулина
Нарушения секреции инсулина являются первым ключевым дефектом при ИНСД и
выявляются как на самой ранней, так и на выраженной стадиях заболевания.
Нарушения секреции инсулина выражаются в качественных, кинетических и
количественных изменениях.
Нарушения углеводного обмена
При сахарном диабете нарушается поступление глюкозы в клетку
инсулинзависимых тканей; снижается активность ключевых ферментов аэробного
гликолиза и цикла Кребса, нарушается образование энергии, развивается
энергетический дефицит, гипоксия
клеток; усиливается гликогенолиз и глюконеогенез, а также превращение
глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Все это приводит к увеличению содержания в
крови глюкозы, которая не усваивается клетками в связи с дефицитом
инсулина.
Указанные нарушения углеводного обмена ведут к гипергликемии, глюкозурии
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6
