в этой популяции, поскольку делящиеся клетки более чувствительны к действию

мутагенов. Главная особенность стадии промоции - ее обратимость и наличие

концентрационного порога в действии промоторов .

Прогрессия онкогенеза — это активная стадия опухолевого процесса,

когда пролиферация клона трансформированных клеток приводит к образованию

опухоли. Характерные признаки: усиление скорости роста клеток на фоне

снижения дифференцировочного потенциала этих клеток, проявление инвазивных

свойств и способности к метастазированию, нестабильность генома и

хромосомные абберации (изменение числа наборов хромосом или числа отдельных

хромосом, перестройки хромосом). Опухолевые клетки обладают преимуществами

перед нормальными клетками для роста и выживаемости в одинаковых условиях.

Для стадии прогрессии характерны глубинные нарушения уже между опухолью и

организмом.

В опухолевых клетках немного генов с измененной структурой. Все

опухолеспецифические гены проявляются по их измененной экспрессии,

приводящей в итоге к опухолевому фенотипу клеток.

Обнаружено, что в ответ на повреждение структуры ДНК и другие,

стрессовые для клетки воздействия быстро повышается продукция р53, что

может вызывать либо остановку клеточного цикла, либо апоптоз, а

неспособность белка гена р53 дикого типа транслоцироваться в ядро клетки

препятствует функционированию гена в качестве супрессора. Вероятно, именно

эта роль белка р53 в качестве "охранника генома" может обьяснить то

обстоятельство, что ген р53 наиболее часто изменен в опухолях человека.

Несмотря на многочисленные доказательства роли белка р53 в апоптозе,

выявлен ряд других генов, активация которых наблюдается во время р53-

опосредуемого апоптоза. Кроме того, непонятно каким образом проапоптическое

действие белка р53 может реализоваться независимо от транскрипционной

активности этого белка или почему в одних случаях р53 вызывает апоптоз,

тогда как в других происходит только остановка клеточного цикла.

Известно, что при прохождении клетки по циклу в нескольких критических

временных точках после проверки правильности реализации генетической

программы в ответ на действие как внутриклеточных, так и внеклеточных

стимулов клетка может либо завершить митоз, либо остановить клеточный цикл

для репарации повреждений, либо включить механизмы апоптоза. Процесс

клеточного деления происходит в результате циклической и регулируемой во

времени активации специфических ферментов, которые фосфорилируют (и таким

образом регулируют) белки, необходимые для прохождения митоза. Эти

ферменты, называемые циклинзависимыми киназами (CDK), активируются при

связывании с белковым кофактором — циклином, что способствует продвижению

клеток по фазам цикла, и ингибируются специфическими белками (CDK-

ингибиторами или CDI), что препятствует реализации клеточного цикла

Показано, что глюкокортикоидные гормоны, индуцирующие апоптоз, после

связывания с соответствующими специфическими рецепторами клеток-мишеней

действуют на уровне регуляции экспрессии генов, продукты которых

ответственны не только за пролиферацию, но и за апоптоз. Этими продуктами

являются с-Myc, циклин D3 и одна из его каталитических субъединиц - cdk 4,

а также белки рRb и E2F .

Теломераза — клеточный фермент, обеспечивающий восстановление длины

теломерного участка хромосомной ДНК, в большинстве клеток нормальных тканей

отсутствует. В клетках злокачественных опухолей ген теломеразы активен.

Однако, несмотря на то, что экспрессия теломеразы является одним из

характерных маркеров злокачественности клеток, сама по себе она не служит

причиной возникновения рака, поскольку клетки, трансформированные геном

теломеразы, сохраняют нормальный фенотип. Поэтому ингибиторы теломеразы

предполагается использовать для ограничения числа циклов деления опухолевых

клеток.

Факторы роста

Факторы роста и контролируемые ими механизмы вызывают неудержимую

пролиферацию клеток, их подвижность, инвазивность, ангиогенез и фенотип.

ЭФР - эпидермальный фактор роста играет важную роль в регуляции

жизнедеятельности нормальных и опухолевых клеток. Вызывает устойчивость к

апоптозу.

РЭФР — это трансмембранный клеточный рецептор, синтез которого

кодируется геном с-erb B1. Установлено, что в ряде опухолей человека в

результате амплификации этого гена многократно возрастает синтез

вышеупомянутого рецепторного белка. РЭФР состоит из трех основных

функционально различных доменов: лигандсвязывающего, трансмембранного и

цитоплазматического, обладающего эндогенной протеинкиназной активностью и

катализирующего фосфорилирование белков плазматической мембраны, включая и

сам рецептор, и белков цитозоля, в основном по остаткам тирозина.

Последнему домену отводится важная роль в передаче регуляторного сигнала

внутри клеток-мишеней. При амплификации гена с-erb B1 клетка становится

более восприимчивой к воздействию ростовых факторов и реагирует на

ростстимулирующие субстанции, которые продуцируются интрацеллюлярно. Такой

механизм клеточной саморегуляции, известный как аутокринная петля

регуляторного роста, выводит процесс роста опухолевых клеток из-под влияния

контролирующих систем организма и многими исследователями он

рассматривается в качестве промотора канцерогенеза в солидных опухолях

человека различной локализации и гистогенеза. В одной клетке-мишени может

одновременно активироваться несколько аутокринных петель, гетерогенных по

составу лигандов и их рецепторов. ЭФР-подобные цитокины могут стимулировать

пролиферацию трансформированных клеток также с помощью паракринного

механизма, например, в случае их синтеза нормальными клетками,

соседствующими с опухолевым очагом. Учитывая то, что предшественники

цитокинов семейства ЭФР локализованы в плазматической мембране клеток,

следует иметь в виду и их способность стимулировать пролиферацию

сопредельных клеток по юкстакринному механизму, т.е. когда сигнальная

молекула фактора роста, обладая физиологической активностью еще находясь в

составе плазматической мембраны, может взаимодействовать с клеткой-мишенью.

Сосудистая патология является ключевой в прогрессии некоторых

опухолей, она характеризуется повышенной проницаемостью сосудов для

компонентов плазмы крови и гиперкоагуляцией. К цитокинам, обладающим

выраженным ангиогенным действием, относят ФРЭС, основной и кислый ФРФ,

инсулиноподобный фактор роста I, фактор роста гепатоцитов, ангиопоэтин,

плацентарный фактор роста (ПФР), связываемый гепарином ЭФР, ТФР-бета.

Инвазия. Изменения внеклеточного матрикса и базальной мембраны в

настоящее время рассматривается в качестве важнейших звеньев инвазии

опухолевых клеток. Инвазивный потенциал опухолевой клетки определяется ее

способностью активно мигрировать и вызывать частичную деградацию

соединительной ткани. Миграция клеток осуществляется за счет их

динамического взаимодействия друг с другом и с внеклеточным матриксом.

Трансмембранные белки интегрины связывают внеклеточный матрикс с

цитоскелетом путем образования специальных белковых комплексов. Лигандами

интегринов служат белки внеклеточного матрикса (ламинин, фибронектин), а

цитоплазматические участки интегринов соединены с актиновыми филаментами

цитоскелета с помощью таких белков, как талин, тензин, актинин-альфа. Таким

образом, интегрины опосредуют двунаправленную передачу регуляторных

сигналов из клетки в клетку. С цитоплазматическими доменами интегринов

может взаимодействовать протеинкиназа ILK(integrin-linked kinase),

активность, которой стимулируется после прикрепления клеток к внеклеточному

матриксу.

Другой класс трансмембранных белков, участвующих в образовании

контактов между цитоскелетными структурами клеток — кадгедрины. Они

связываются с микрофиламентами, микротрубочками и промежуточными

филаментами с помощью специальных адапторных белков. При снижении

экспрессии кадгедринов значительно ослабляется межклеточная адгезия и

адгезия к белкам внутриклеточного матрикса, что определяет способность

опухолевых клеток к инвазии.

Cпособность опухолевых клеток при инвазии в окружающие ткани вызывать

частичную деградацию соединительнотканных структур реализуется за счет

активности ряда протеиназ: цистеиновых, сериновых, аспарагиновых и

металлопротеиназ. Последние относятся к семейству, включающему следующие

эндопептидазы: коллагеназу, желатиназу и стромилизины. Активность протеиназ

регулируется специфическими эндогенными ингибиторами, например, тканевыми

ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) или ингибиторами активатора

плазминогена (PAI). При инвазии и миграции опухолевых клеток отмечено

координированное действие интегринов не только с металлопротеиназами, но и

с активатором плазминогена урокиназного типа (URA), который является

сериновой протеиназой.

РЕПАРАТИВНАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ.

Репаративная регенерация включает в себя процессы распада поврежденных

клеток, дедифференцировки жизнеспособных клеток и их последующей

пролиферацией (при наличие столовых клеток способность пролиферировать

получают именно они), вторичную дифференцировку, установление межклеточных

связей (интеграцию).

При поранении и разрушении элементов ткани рядом с ними находится

зона деградации, далее следует реактивная зона, где клеточные элементы не

Страницы: 1, 2, 3, 4