Производные 1,4-бензодиазепина
Химическое строение, физические и физико-химические свойства
Производные 1,4-бензодиазепина представляют собой группу лекарственных
средств, содержащих конденсированную систему бензольного и семичленного 1,4-
диазепинового колец:
[pic]
Хлозепид — производное ЗН-1,4-бензодиазепина. Остальные препараты являются
дигидропроизводными 1Н-или ЗН-1,4-бензодиазепина, причем дигидропроизвод-
ные имеют одну и ту же химическую структуру, которую можно назвать как 2,3-
дигидро-1Н-бензодиазепином, так и 1,2-дигидро-ЗН-бензодиазепином:
К данной группе относятся следующие препараты;
В структуре производных бензодиазепина имеется азометиновая группа —
C5=4N~.
Все дигидропроизводные содержат при С-2 карбонильную группу, которая вместе
с атомом азота N-1 образует амидную (лактамную) группу.
Препараты данной группы при С-5 содержат фениль-ный радикал, при С-7 — атом
галогена (хлор или бром) или нитрогруппу (нитразепам).
Заместитель при С-1 (метильная группа) содержится только у сибазона, а при
С-3 — у нозепама (оксигруппа).
Препараты этой группы, за исключением нитразепама и хлозепида, представляют
собой белые или белые со слегка желтоватым или кремоватым оттенком
кристаллические порошки. Нитразепам — светло-желтого цвета кристаллический
порошок; хлозепид — белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок.
Все лекарственные средства данной группы практически нерастворимы
в воде, трудно растворимы в 95 % спирте, мало — в эфире и хлороформе
(сибазон растворим в хлороформе).
Все препараты характеризуются определенной температурой плавления.
В электронных спектрах 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензоди-азепин-2-онов обычно
имеется три полосы поглощения с максимумами при 200—215, 220—240 и 290—330
нм. Две первые полосы соответствуют возбуждению ароматических хромофоров.
Третью — длинноволновую — по-
лосу относят к азометиновой связи, сопряженной с бензольным ядром. УФ-
спектрофотометрия используется для идентификации препаратов данной группы и
количественного определения в лекарственных формах.
Химические свойства
Кислотно-основные свойства
1,4-бензодиазепины и их дигидропроизводные проявляют слабоосновные свойства
(гетероатом азота N-4). При введении в ядро 1,4-бензодиазепинов
карбонильных и оксигрупп основность их снижается. Феназепам, например, в
среде метилэтилкетона ведет себя как слабое однокислотное основание (рКв =
12,31 ± 0,05). Основность азота в азометиновой группе сильно снижается за
счет сопряжения с кольцом бензола при С-5.
Присоединение протона при взаимодействии с кислотой происходит за счет
гетероатома азота N-4. Исключение составляет хлозепид, у которого
положительный заряд при присоединении протона распределяется по триаде,
между гетероатомом азота N-1 и атомом азота метиламиногруппы N-2.
Слабоосновные свойства бензодиазепинов лежат в основе их количественного
определения методом кислотно-основного титрования в не водных средах.
Бензодиазепины как азотсодержащие основания могут давать реакции с
осадочными реактивами. Например, сибазон образует розовый осадок с аммония
рейне-катом в кислой среде:
Методика. 0,05 г препарата растворяют в 2 мл разведенной кислоты
хлороводородной, прибавляют 2 мл раствора аммония рейнеката. Образуется
розовый осадок, растворимый в ацетоне.
С концентрированными кислотами (серной, хлороводородной, хлорной) 1,4-
бензодиазепины образуют окрашенные соли, которые флюоресцируют в УФ-свете.
Это испытание используется для идентификации препаратов. С
концентрированной кислотой серной сибазон дает в УФ-свете зеленовато-
голубую флюоресценцию, нитразепам — голубую флюоресценцию, феназепам — ярко-
зеленую флюоресценцию и желтую окраску.
Методика. К1мл раствора феназепама 3 % для инъекций прибавляют 3 капли
концентрированной кислоты серной и перемешивают. Раствор окрашивается в
желтый цвет. В УФ-свете раствор дает ярко-зеленую флюоресценцию.
Соединения с лактамной группой
проявляют слабокислотные свойства, образуя соли при действии сильных
оснований.
Наряду со слабоосновными свойствами сибазон, нозепам и нитразепам проявляют
и слабокислотные свойства; они реагируют с сильными основаниями, например с
диметилформамидом, образуя соответствующие анионы. Так, сибазон (слабая СН-
кис-лота) и нозепам (слабая NH-кислота) образуют соответствующие
депротонированные соединения (анионы): , „ *
го гидролиза за счет образовавшейся первичной ароматической аминогруппы
образуют соль диазония и затем азокраситель. Реакция диазотирования лежит в
основе нитритометрического метода количественного определения производных
данной группы, образование азокраси-теля используется для их идентификации
и фотоколориметрического количественного определения. В качестве
азосоставляющей применяют фенолы в щелочной среде: > резорцин (красное
окрашивание), р-нафтол (оранжево-красный осадок) или ароматические амины в
кислой среде: М(1-нафтил)-этилендиамин (красная окраска):
Методика. 0,02 г феназепама нагревают до кипе- , ния с 2 мл разведенной
кислоты хлороводородной в те- 1 чение 3 мин и охлаждают. Полученный раствор
дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием
оранжево-красного осадка (ГФ XI, вьщ 1, с. 159).
Соль диазония, полученную из нитразепама, сочетают в кислой среде с N-1-
нафтилэтилендиамином; образуется азокраситель красного цвета:
При нагревании нитразепама с цинковой пылью в кислой среде, кроме
гидролитического разложения, происходит восстановление ароматической
нитрогруппы до аминогруппы с образованием 2,5—диаминобензофено-на, который
дает реакции диазотирования и азосочета-ния по обеим аминогруппам:
Несколько иначе протекает кислотный гидролиз хло-зепида. Вначале происходит
присоединение воды по двойной связи 1—2, затем отщепление метиламина и
образование амидной связи, а далее — гидролиз лактамной (амидной)связи:
Методика. 0,05 г хлозепида нагревают до кипения с разведенной кислотой
хлороводородной в течение 2 мин и охлаждают. Полученный раствор дает
характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием
оранжево-красного осадка (ГФ XI, вып. 1, с. 159).
Сибазон не дает реакции образования азокрасителя, так как при кислотном
гидролизе образуется вторичная ароматическая аминогруппа.
Щелочной гидролиз. При щелочном гидролизе в жестких условиях (сплавление с
натрия гидроксидом или кипячение с раствором щелочи) из амидной группы
бензо-диазепинов образуется аммиак или метиламин (сиба-зон), окрашивающие
влажную красную лакмусовую бумагу в синий цвет. При этом нозепам образует
на стенках пробирки налет изумрудно-зеленого цвета. Реакция сплавления со
щелочью используется для идентификации 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-
онов.
При взаимодействии со щелочью при нагревании галоген переходит в ионное
состояние (галогенид). Для обнаружения галогенид-ионов проводят
соответствующие реакции.
Методика. 0,2 г феназепама кипятят с 10 мл раствора натрия гидроксида в
течение 10 мин; выделяющийся аммиак определяют по посинению влажной красной
лакмусовой бумаги; раствор подкисляют кислотой хлороводородной и фильтруют.
Полученный раствор дает характерную реакцию А на бромиды (ГФ XI, вып. 1, с.
159).
Реакции на галогены
Неионогенно связанные атомы галогенов (хлор — в хлордиазепоксиде, сибазоне,
нозепаме; хлор и бром — в феназепаме) определяют после минерализации, для
чего можно использовать нагревание с раствором щелочи (см. раздел
6.3.14.2.2) или метод сжигания в колбе с кислородом (ГФ XI, вып. 1, с.
181). Кроме того, наличие галогена определяют при сжигании крупинки
препарата на медной проволоке в пламени горелки; пламя окрашивается в
зеленый цвет (проба Бейльштейна).
Образование окрашенных плавов
Многие бензодиазепины образуют окрашенные плавы. При осторожном нагревании
10 мг феназепама в сухой пробирке над пламенем горелки препарат плавится с
образованием плава фиолетового или красно-фиолетового цвета. Окраска плава
феназепама изменяется в зависимости от значения рН среды. Так, при
добавлении раствора натрия гидроксида красно-фиолетовая окраска раствора
плава в 95 % спирте переходит в сине-фиолетовую, а при добавлении
разведенной кислоты серной — в сине-зеленую, а затем желтую. По-видимому,
при плавлении феназепама образуется соединение, имеющее свойства кислотно-
основного индикатора. У структурных аналогов феназепама (сибазона,
нитразепама) при плавлении образуются плавы зеленого цвета, и окраска
спиртовых растворов этих плавов не изменяется в зависимости от значения рН
среды. Таким образом, эта реакция позволяет отличить феназепам от других
препаратов.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
