мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов зернистого слоя, а также

грушевидных нейронов (клетки Пуркинье), в веретенообразном набухании

проксимальных отделов аксонов многих оставшихся клеток Пуркинье ("торпеды")

и интенсивном глиозе с пролиферацией глии Бергмана.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляет

собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, клинически

проявляющуюся прогрессирующей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией,

развитие которой обусловлено мутацией в гене PRNP.

Наиболее характерным морфологическим признаком СГШШ является отложение

мультицентрических амилоидных бляшек практически во всех отделах мозга, но

наиболее многочисленны они в мозжечке, где располагаются преимущественно в

молекулярном и зернистом слоях коры; в меньших количествах они

обнаруживаются в белом веществе мозжечка, в коре полушарий большого мозга и

базальных ядрах. Мультицентрические бляшки при СГШШ представлены крупными

центрально расположенными массами амилоида, вокруг которых имеются более

мелкие дополнительные отложения. Куру-подобные (моноцентрические)

амилоидные бляшки, характерные для куру и спорадической БКЯ, также могут

выявляться при СГШШ.

Наряду с многочисленными амилоидными бляшками для СГШШ характерны

изменения мозжечка, что выявляется уже при его макроскопическом

исследовании в виде выраженной атрофии. Микроскопически особенно характерна

дегенерация зубчатого ядра, сочетающаяся с гибелью нейронов и

распространенным астроглиозом.

Фатальная семейная инсомния (ФСИ). При ФСИ, представляющей собой

доминантно наследуемую форму прионного заболевания, наиболее выраженные

морфологические изменения развиваются в вентральном и дорсомедиальном ядрах

таламуса, где погибает более 50% нейронов и развивается реактивный

астроцитоз. Спонгиоформные изменения в указанных отделах таламуса также

могут выявляться, но на первый план выступают дегенеративные изменения

нейронов таламуса, выраженный астроглиоз в сочетании с отложением PrPSc при

отсутствии спонгиоза. В других отделах таламуса, а также в коре большого

мозга и мозжечка выпадения нейронов и глиоз значительно менее выражены.

Изменения в коре большого мозга минимальны. Они выражаются в виде небольшой

очаговой пролиферации астроцитарной глии. Лишь в одном случае были выявлены

слабовыраженные спонгиоформные изменения, преимущественно во II и IV слоях

коры. | В мозжечке отмечаются веретенообразное набухание аксонов на их

отдельных участках ("торпеды") многих клеток Пуркинье и гибель небольшого

числа клеток Пуркинье и клеток-зерен. Амилоидные бляшки отсутствуют.

Отмечается утрата нейронов в нижней оливе более чем на 50%.

Установлено, что при ФСИ, несмотря на отсутствие выраженных

морфологических изменений в различных областях мозга, иммуноцитохимически

выявляется распространенное отложение патологической изоформы PrPSc,

устойчивой к протеазе. Это согласуется с гипотезой, что накопление PrPSc

предшествует развитию морфологических изменений мозга и является причиной

нарушения функции нейронов.

***

Расширение клинического спектра прионных болезней человека произошло

благодаря достижениям в области молекулярной генетики и нейрохимии прионных

заболеваний. Эти достижения в свою очередь сопровождались более детальным

изучением патогенетических механизмов и структурных изменений,

развивающихся в ЦНС при различных формах этих заболеваний. Современные

методы исследования, особенно иммуноцитохимические, позволили выявить более

широкий спектр изменений в ЦНС, чем это было описано ранее, до открытия

отложений PrPSc, в классических работах по патоморфологии прионных

заболеваний. Эти данные важны при дифференциальной диагностике прионных

болезней человека и других нейродегенеративных заболеваний. Оказалось, что

спектр иммуноокрашивания, отражающий отложение PrPSc в ткани мозга,

характеризуется такой же вариабельностью, как и спектр морфологических

изменений, описанных в классических публикациях. Поэтому для установления

закономерностей локализации PrPSc при разных прионных болезнях необходимо

исследовать важнейшие отделы мозга - участки коры большого мозга из лобной,

теменной, височной и затылочной долей, а также базальных ядер, таламуса,

гипоталамуса, ствола мозга и мозжечка. Дальнейшие перспективы связывают с

экспериментальным воспроизведением прионных заболеваний у трансгенных

животных, что позволит детально исследовать эволюцию структурных изменений

в ЦНС при различных формах прионных болезней, а также изучить

взаимоотношения между морфологическими изменениями и отложениями PrPSc в

ткани мозга. Таким образом, иммуноцитохимия стала важнейшим инструментом,

расширяющим наше понимание основных патологических процессов, развивающихся

в головном мозге при прионных заболеваниях человека. При установлении

закономерностей изменений и локализации отложений PrPSc, возможно, будет

найден ключ к пониманию патогенеза этого заболевания.

Значительное сходство патологической картины мозга при прионных

заболеваниях человека и при болезни Альцгеймера указывает на существование

общих механизмов, приводящих к изменениям нейронов и их гибели при этих

неизлечимых заболеваниях. Оба заболевания чаще развиваются как

спорадические формы, а в семейных случаях заболевание наследуется по

аутосомно-доминантному типу и обусловлено специфическими генетическими

мутациями. Утрата нейронов и реактивный глиоз отмечаются в ЦНС при обоих

заболеваниях. Установлен общий механизм формирования и эволюции амилоидных

бляшек в мозге при болезни Альцгеймера и прионных заболеваниях, в котором

принимают участие отростки нейронов, микроглиальные клетки и отростки

астроцитов. Однако между этими заболеваниями имеются и различия. В первую

очередь это характер белка, входящего в состав амилоидных бляшек. Кроме

того, изменения нейрофибрилл, являющиеся наиболее распространенной формой

патологии нейронов при болезни Альцгеймера, очень редко наблюдаются при

прионных заболеваниях. В противоположность прионным заболеваниям, при

болезни Альцгеймера отсутствуют доказательства трансмиссивности. Все это

свидетельствует о том, что перспективным направлением исследований прионных

болезней человека является сопоставительный анализ изменений, развивающихся

в ЦНС при других заболеваниях, относящихся к нейродегенеративным.

ИЗУЧЕНИЕ ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В последние годы интерес к прионным болезням в мире резко возрос в

связи с эпидемией ГЭКРС в Англии. В этот период, в основном в Англии,

зарегистрировано 23 спорадических наблюдения нового варианта БКЯ, дебют

которой отмечался в молодом возрасте, что нетипично для этого заболевания,

причем при патогистологическом исследовании мозга умерших больных были

выявлены изменения, сходные с таковыми при ГЭКРС. Это позволило высказать

предположение о возможности заражения людей через продукты, производимые из

мяса этих животных.

Ситуация еще больше обострилась в связи с тем, что в последние годы

появились прецеденты прорыва существующих для прионов видовых барьеров.

Так, прионные заболевания стали регистрироваться у животных, у которых в

обычных условиях эта патология не наблюдается (кошки, а также некоторые

животные, содержащиеся в неволе в зоопарке), что связывается с кормлением

их продуктами, приготовленными из тканей животных - традиционных носителей

этого инфекционного белка (овцы, козы).

И наконец, в самое последнее время появились сообщения об идентичности

прионов, выделенных от больных с новым вариантом БКЯ и от коров с

трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатией. Эти работы были проведены в

рамках Национального проекта наблюдения за БКЯ, который был создан в

Великобритании в 1990 г. для оценки возможных влияний спонгиоформной

энцефалопатии крупного рогатого скота на здоровье человека.

Приведенные данные свидетельствуют о реальной возможности заражения

людей прионами при употреблении в пищу мясных продуктов, полученных из

пораженных этими возбудителями животных.

До сих пор пересматривается терминология этих заболеваний. Термин

"спонгиоформная энцефалопатия" неадекватен, поскольку, например, у больных

с ФСИ этот признак выражен минимально. Термин "трансмиссивная

энцефалопатия" также проблематичен из-за сложности демонстрации

трансмиссивности. Термин "прионные болезни" наиболее приемлем, поскольку

включает в себя уникальные особенности этих болезней и центральную роль

прионов в их патогенезе, которая тем не менее может быть разной при

спорадических, трансмиссивных и наследственных формах.

Прогресс в понимании природы прионных заболеваний человека связан с

изучением возможности их передачи животным и с обнаружением прионного белка

в результате молекулярного клонирования его гена PRNP, который картирован

на коротком плече хромосомы 20, а также с созданием трансгенных мышей,

экспрессирующих включенный в их геном (вместо собственного) мутировавший

PrP ген. Патологическая изоформа прионного белка (PrPSc) отличается от

нормальной (PrPC) своей высокой резистентностью к расщеплению протеазой К,

нерастворимостью после очищающей экстракции, способностью накапливаться во

вторичных лизосомах, посттрансляционным синтезом и обогащением во время

процесса выделения прионного инфекционного начала. При этом PrPSc

образуется путем конформации PrPC хозяина.

В настоящее время считается, что прионные заболевания возникают в

результате накопления PrPSc, а не подавления функции PrPC. Первично PrPSc

накапливается в клетке, где откладывается в цитоплазматических пузырьках,

многие из которых являются вторичными лизосомами. В последующем этот

протеин высвобождается во внеклеточное пространство и откладывается в

амилоидных бляшках.

С углублением понимания этиологии классических прионных болезней

человека (БКЯ, куру и СГШШ) в настоящее время считается целесообразным их

разделение на спорадические, приобретенные и наследственные (тaбл.2). При

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8