организме работают их метаболиты, образующиеся в почках: 1,25(ОН)2 D;
24,25(OH)2 D и др. Метаболиты витамина D являются гормоноподобными
веществами, они попадают в клетки органов - мишеней, соединяются с
цитоплазматическим рецептором и проникают в ядро, где дерепрессируют гены,
инициируя синтез специфических (белок связывающий кальций — БСК) и
неспецифических (щелочная фосфатаза, коллаген, кальбидины и др.) белков.
Таким образом, витамин D через регуляцию белкового обмена вмешивается в
фосфорно-кальциевый обмен.
Фармакологические эффекты
А. Под влиянием витамина D в клетках слизистой эпителия тонкой кишки
увеличивается:
1. Синтез белка, связывающего кальций, и неидентифицированных белков для
всасывания кальция, магния и фосфора из желудочно-кишечного тракта в
кровь.
2. Синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват кальция из просвета
кишечника.
3. Синтез кальбидинов, осуществляемых связывание избытка кальция и
защищающих клетки от его повреждающего действия.
Б. Под влиянием витамина D в костях увеличивается:
1. Синтез остеокальцина, белка, служащего матрицей для оссификации.
2. Синтез щелочной фосфатазы, обеспечивающей захват кальция из крови и его
отложение в зонах роста.
3. Синтез «незрелого» коллагена, в который происходит отложение фосфорно-
кальциевых солей.
4. Умеренная резорбция кальция в диафизах за счет образования растворимых
цитратных солей.
В. Под влиянием витамина D в клетках эпителия канальцев почек
1. Синтез белка, связывающего кальций, обеспечивающего реабсорбцию кальция
из просвета проксимальных канальцев.
канальцев.
3. Синтез неидентифицированных белков, обеспечивающих реабсорбцию натрия,
аминокислот, цитратов, карнитина и фосфора.
Г. Рецепторы для метаболитов витамина D есть и в других тканях, не
участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Под влиянием витамина
D увеличивается секреция тиреотропного гормона и интерлейкина-1;
уменьшается образование гамма-иммуноглобулинов и интерлейкина-II; данный
витамин вмешивается в регуляцию иммунитета; и т. д.
Фармакокинетика. Всасывание витамина D происходит в дистальном отделе
тонкой кишки. Причем его биоусвоение существенно зависит от поступления
желчи и жира в кишечник. В среднем оно составляет 60—90%, но при их
недостатке может снижаться практически до 0%. Следует подчеркнуть, что
биоусвоение синтетических препаратов витамина D2 не зависит от уровня желчи
и жира в кишечнике.
В плазме крови витамин D циркулирует в связи с белком альфа-глобулином,
защищающим его от инактивации в печени и от выведения с мочой. Данный белок
синтезируется в печени.
Витамин D хорошо проникает во все ткани, но главным образом в печень, где
хранится в виде спирта и в связи со специальным белком. По мере
необходимости он поступает из печени в кровь.
Известно, что через плаценту витамин D2 и кальцитриол проникают плохо,
кальцидиол — хорошо, его концентрация в крови плода составляет 100% от
уровня в крови беременной женщины. Однако неизвестно, превращается ли он в
почках плода в кальцитриол.
Витамин D в организме подвергается биотрансформации. В печени под
влиянием фермента 25-гидроксилазы образуется
25-гидроксихолекальциферол (кальцидиол). Это в основном «транспортная»
форма, она попадает в кровь и соединяется со специальным белком-носителем.
В проксимальных канальцах почек под влиянием фермента альфа1-гидроксилазы
синтезируется 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который в 100—
1 000 раз активнее кальцидиола. Это «рабочая» форма витамина D, в крови она
связывается со специальным глобулином, транспортирующим данную активную
форму в органы-мишени. Этот глобулин образуется в печени. Активность
фермента альфа1-гидроксилазы регулируется: паратгормоном, соматотропным
гормоном, витаминами С, Е, В2 и другими веществами. Кроме 1,25-
дигидроксихолекальциферола есть и другие активные формы витамина D : 24,25
(ОН)2 D; 25,26 (OH)2D; 1,24,25 (ОН)3 D и др., но их биологическая роль пока
не совсем ясна.
Необходимо обратить внимание на то, что при недостаточности функции
печени и/или почек нарушается образование активных форм витамина D, приводя
к его гиповитаминозу. В этом случае назначают синтетические препараты
витамина, не требующие соответствующей активации.
Экскреция витамина D осуществляется с желчью в кишечник (30% введенной
дозы за 24—48 ч), из которого он частично всасывается (энтерогепатическая
циркуляция). С мочой выводится всего 1—2% препарата за 1—2 дня.
Период полуэлиминации витамина D — 18—31 день и больше, у синтетических
препаратов значительно меньше (например, t1/2 кальцитриола — 10—12 ч).
Взаимодействие. Применяя витамин D, целесообразно одновременно назначать
вещества, способствующие его терапевтическому действию и/или препятствующие
развитию гипервитаминоза: витамины А, Е, аскорбиновую и пантотеновую
кислоты, а также тиамин, рибофлавин, пиридоксин, препараты магния.
У пациентов, долго находящихся на глюкокортиковдной терапии, для
уменьшения выраженности остеопороза используют кальцитриол.
Витамин D следует назначать больным, длительно получающим для лечения
эпилепсии фенобарбитал или дифенин, так как последние увеличивают скорость
биотрансформации витамина в организме.
Нежелательные эффекты. При приеме чрезмерных доз витамина D может
развиться гипервитаминоз. У больного происходит интенсивное всасывание
кальция из кишечника и рассасывание костей, в результате возникает
гиперкальциемия и происходит кальцификация мягких тканей, стенок сосудов,
клапанов сердца и пр. Одновременно возникает избыточное образование
свободных радикалов кислорода, которые нарушают нормальную функцию
клеточных и субклеточных мембран, в частности транспорт калия и магния, что
сопровождается ухудшением сократительной деятельности сердца, развитием
очагов микронекроза и появлением аритмий. Из-за повышенной проницаемости
мембран лизосом увеличивается выход лизосомальных ферментов, повреждающих
внутриклеточные структуры паренхиматозных органов (печени, почек и др.).
Выделяют 3 степени гипервитаминоза D:
I. Легкая степень (без токсикоза): анорексия, потливость,
раздражительность, нарушение сна, задержка нарастания массы тела, проба
Сулковича (+++).
II. Средняя степень (с умеренным токсикозом): анорексия, периодически
возникающая рвота, падение массы тела, в крови — гиперкальциемия,
гиперцитремия, гипофосфатемия, гипомагниемия, проба Сулковича (++++).
III. Тяжелая степень (с выраженным токсикозом): упорная рвота,
значительная потеря массы тела, резкие сдвиги биохимических показателей,
присоединение осложнений (пневмония, пиелонефрит, миокардит, панкреатит и
пр.).
Для ликвидации гипервитаминоза проводят следующее лечение:
1. При легкой степени отравления: вазелиновое масло (уменьшает всасывание
остатков витамина из кишечника и прекращает его энтерогепатическую
циркуляцию); витамин Е (стабилизирует клеточные мембраны); витамин А
(увеличивая образование таурина, уменьшает проникновение кальция в ткани);
фуросемид (увеличивает выведение кальция с мочой из организа), аспаркам или
панангин (возмещают недостаток калия и магния в клетках).
2. При средней степени отравления: те же препараты (иногда отдают
предпочтение парентеральному пути их введения), верапамил (уменьшает
кальцификацию тканей), ксидифон (уменьшает образование кальцитриола,
стабилизирует клеточные мембраны), феноборбитал (ускоряет превращение
витамина D в печени в неактивные метаболиты).
3. При тяжелой степени отравления все выше — и ниже названные препараты
вводят только парентерально: глюкокортикоиды (уменьшают всасывание кальция
из кишечника, стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, уменьшают
образование белка, связывающего кальций, и белков— транспортеров активных
метаболитов витамина D, ускоряют превращение витамина
D в печени в неактивные метаболиты), кальцитрин (уменьшает резорбцию
костной ткани), натрия гидрокарбонат и трисамин (ликвидируют ацидоз).
Показания к применению препаратов витамина D.
1. Профилактику гиповитаминоза D проводят у всех детей до 1 года,
назначая 400—500 МЕ/сутки. Однако необходимо учитывать время года,
употребление ребенком детских смесей и т. п. В противном случае велика
опасность гипервитаминоза.
Кроме того, недоношенным и новорожденным, родившимся в состоянии тяжелой
асфиксии (с незрелой или недостаточно активной ферментной системой печени
или почек), детям с заболеваниями печени и/или почек, с первичным или
вторичным гипопаратиреоидизмом с целью профилактики гиповитаминоза D
назначают только синтетические аналоги активных метаболитов данного
витамина.
2. С лечебной целью витамин D дозируют индивидуально, начиная с 5000
МЕ/сут. Для оценки степени насыщенности организма витамином D используют
характеристику клинической картины (соматический и нервно-психический
статус; рентген лучезапястного сустава и т. д.) и лабораторных данных
(проба Сулковича; активность в крови щелочной фосфатазы; содержащие в крови
кальция, фосфора, остеокальцина, а также метаболитов витамина D и т. д.).
Как правило, вместе с витамином D назначают препараты кальция, так как
последний интенсивно уходит на оссификацию. Выбор конкретного препарата
витамина D зависит от причины, вызвавшей гиповитаминоз.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5