пар нуклеотидов и включает не менее 37 экзонов. Ген представлен всего

одной копией на геном, что в сочетании с его большой длиной

обуславливает относительно частые нарушения его структуры. Считается что

3-5% случаев врождённого гипотиреоза обусловлены нарушением синтеза

молекулы тиреоглобулина.

Тиреоглобулин содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых

представляет собой потенциальный сайт йодирования. Около 70% йодида

этого гликопротеида содержится в составе неактивных предшественников -

монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ), 30% в йодтиронильных

остатках Т3 и Т4. Необходимость образования молекулы белка из 5000

аминокислот для синтеза нескольких молекул модифицированной

диаминокислоты заключается, возможно, в том, что для конденсации

тирозильных остатков или органификации йодида необходима именно такая

конформация молекулы. Синтез молекулы тиреоглобулина происходит на

больших полирибосомах на мембранах гранулярной ЭПС. Включение

углеводного компонента начинается в цистернах гранулярного

эндоплазматического ретикулума, где также начинается формирование

вторичной и третичной структуры тиреоглобулина. Каждая молекула содержит

более 20 углеводных цепей, которые могут различаться по длине, быть

простыми и разветвлёнными. В комплексе Гольджи происходит окончательное

дозревание молекул тиреоглобулина, которые затем путём экзоцитоза

выделяются с апикального конца тироцитов в полость фолликула.

Считается, что ткань щитовидной железы содержит по крайней мере три

йодпротеина: тиреоглобулин, тиреоальбумин и партикулярный белок.

Соотношение этих элементов изменяется при патологии. Так при узловом

зобе увеличивается содержание партикулярного белка и тиреоальбумина.

Окисление йодида и йодирование тирозина.

Хотя щитовидная железа не единственный орган, способный

концентрировать йод, она обладает уникальной способностью окислять I- до

состояния с более высокой валентностью, что необходимо для его включения

в органические соединения. Синтез цепи тиреоглобулина и его йодирование

происходят раздельно, причём последний процесс происходит на люминальной

поверхности тироцитов. В процессе активации йода принимает участие

содержащая гем пероксидаза. Тиреопероксидаза представляет собой

тетрамерный белок с молекулярной массой 60000 - 64000 Да. Различные

тиреопероксидазы по-разному локализованы и связаны с мембраной тироцита.

В качестве окисляющего агента используется H2O2, которая образуется

НАДФН-зависимимым ферментом, сходным с цитохром-c-редуктазой. В ходе

реакции I- переводится в I+, который затем замещает атом водорода в 3 и

5 положениях в тирозине. В первую очередь происходит замещение в третьем

положении ароматического кольца (с образованием монойодтирозина МИТ),

затем в пятом, с образованием дийодтирозина (ДИТ). Органификация

необходима для связывания и удержания йода, т.к. он в таком случае уже

не может покинуть железу. Йодироваться также может и свободный тирозин,

но он не включает в белок, т.к. отсутствует специфическая тРНК,

распознающая йодированный тирозин.

Считается, что в процессе органификации йода участвуют глутатион,

цистеин, аскорбиновая кислота. Как правило, ДИТ образуется больше, чем

МИТ, а небольшая часть йода (около 10%) вообще не связывается и легко

покидает железу.

Ряд соединений способен (через угнетение пероксидазы) ингибировать

окисление йода и его дальнейшее включение в МИТ и ДИТ. Среди них

наиболее важны соединения тиомочевины (тиоурацил, метимазол,

пропилтиоурацил), которые применяются в качестве антитиреоидных

препаратов, способных подавлять синтез гормонов на этом этапе и

назначаемых, например, при болезни Грейвса.

Конденсация йодтирозинов.

Следующим этапом синтеза гормонов щитовидной железы является

конденсация йодтирозинов. Конденсация двух молекул ДИТ с образованием

тироксина или молекул МИТ и ДИТ с образованием Т3 происходит в составе

молекулы тиреоглобулина, хотя потенциально возможна и конденсация

свободных МИТ и ДИТ со связанными ДИТ. Полагают, что ферментом,

катализирующим этот процесс, также является тиреопероксидаза,

подтверждением чему служит то, что реакция конденсации ингибируется теми

же веществами, что подавляют окисление I-. В то же время, описаны редкие

нарушения синтеза тиреоидных гормонов, которые проявляются только на

этой стадии синтеза, что даёт основание предположить, что в реакции

принимает участие другой тип пероксидазы.

Возможным механизмом конденсации молекул может служить окисление

молекулы дийодтирозина до свободного радикала и образование тироксина

через хиноновый эфир. При этом взаимодействуют две молекулы

дийодтирозина, находящиеся в связанном состоянии; образовавшиеся в

результате реакции тирозин, и серин остаются в молекуле тиреоглобулина.

Образовавшиеся гормоны остаются в составе тиреоглобулина до начала

стадии его деградации. Гидролиз тиреоглобулина стимулируется

тиреотропином, но тормозится I-, что иногда используют для лечения

гипертиреоза введением KI.

Высвобождение гормонов щитовидной железы.

Тиреоглобулин, представляя собой форму хранения гормонов щитовидной

железы в коллоиде, в норме способен обеспечить устойчивое их выделение в

течение нескольких недель. При понижении уровня гормонов в крови

срабатывает механизм освобождения тиреотропина, который связывается с

рецепторами в щитовидной железе. Уже через 10 минут после введения ТТГ

заметно увеличивается число микроворсинок на апикальной поверхности

тироцитов. В ходе связанного с микротрубочками процесса на поверхности

клеток образуются псевдоподии, которые осуществляют путём эндоцитоза

захват капли коллоида. Лизосомы мигрируют к апикальной части клеток,

сливаются с фагосомами, образуя фаголизосомы, в которых кислые протеазы

и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин до аминокислот, включая

йодтиронины, Т3 и Т4, которые затем выделяются из клетки преимущественно

по механизму облегчённой диффузии.

Высвободившиеся в ходе процесса МИТ и ДИТ, на которые в тиреоглобулине

приходится до 70% содержащегося там йода, в дальнейшем теряют йод в

результате действия НАДФН-зависимой дейодиназы, которая также

обнаруживается в печени и почках. Отщеплённый йодид образует в

щитовидной железе пул, поддерживаемый поступающим в железу и отщепляемым

йодидом, который далее используется для йодирования тирозина. В норме

количество йодида, поступающего в щитовидную железу, соответствует

количеству её покидающему. Ежедневная секреция гормонального йода

щитовидной железой составляет в норме 50 мкг, что с учётом среднего

захвата йодида (25-30% от потреблённого), даёт цифру дневной потребности

в этом микроэлементе в пределах 150 - 200 мкг в сутки, что полностью

покрывается поступлением его с пищей в районах с нормальным содержанием

йода в почве.

Иногда встречается нарушение процесса отщепление йода от

йодотирозинов. В таких случаях наблюдается высокая концентрация этих

соединений в моче, в норме там не определяющихся. Кроме того, эта

патология приводит к большой потере йодидов, что может негативно

сказаться на выработке адекватного количества тиреоидных гормонов.

Отношение уровня Т4 к Т3, выделяемых в кровь ниже, чем в

тиреоглобулине, что подводит нас к важной функции щитовидной железы -

избирательному 'центральному' дейодированию Т4, в противоположность

'периферическому', которое имеет место в различных тканях организма, и

будет рассмотрено ниже. Я.Х. Туракулов с соавторами рассматривали

внутритиреоидное дейодирование тироксина и влияние на эти процессы

тиреотропного гормона и деятельности вегетативной нервной системы. Их

данные, полученные в экспериментах на животных, подтвердили, что часть

Т4 в процессе секреции из щитовидной железы дейодируется до

трийодтиронина и реверсивного трийодтиронина, представляющего собой

неактивный продукт метаболизма тироксина, и дийодтиронина. Они также

подтвердили наличие специфических дейодирующих ферментов в

микросомальных фракциях щитовидной железы, печени и почек, но показали,

что в отличие от находящихся в печени и почках активность дейодиназы

щитовидной железы в значительной мере регулируется уровнем ТТГ. Кроме

того, они показали, что суммарное воздействие симпатической и

парасимпатической системы угнетает процесс внутритиреоидного

дейодирования тироксина, что согласуется с данными о подавлении ТТГ-

стимулированной секреции тиреоидных гормонов адреналином и

норадреналином.

Транспорт, метаболизм гормонов щитовидной железы.

Белковая транспортная система плазмы крови.

От половины до двух третей содержащихся в организме тиреоидных

гормонов постоянно находятся вне щитовидной железы, причём большая часть

циркулирующих в крови гормонов существует в связанном с белками-

переносчиками состоянии. Тироксин и Т3 связываются с тремя белками:

тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), тироксинсвязывающим преальбумином

(ТСПА) и альбумином. В количественном отношении более важен ТСГ, который

представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 50000 Да. На его

долю приходится 75% тироксина и 85% Т3, которые связываются с ним со

сродством в 100 раз превышающим таковое для ТСПА. Период полураспада в

крови для ТСГ равняется 5 дням, скорость его разрушения равна 15 мг в

сутки, а концентрация 1,6 мг/100 мл. Его ёмкость по гормонам щитовидной

железы равняется 20 мкг на 100 мл плазмы. Этот белок лучше связывает

тироксин, а Т3 в 4-5 раз слабее. ТСПА имеет время полураспада 2 дня,

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6