катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). КОМТ является
внутриклеточным ферментом, который локализуется в цитоплазме. Считается,
что около 50% КОМТ находится в синаптосомах центральной и периферической
нервной системы, а остальная часть (50-55%) приходится на другие органы –
печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту, матку, жировую
ткань, эритроциты.
МАО широко представлена в тканях организма (печень, почки, желудок,
кишечник, нервная ткань, головной мозг, сердце, половые железы,
надпочечники, тромбоциты) и локализуется на наружной мембране митохондрий.
В мозговом веществе надпочечников большая часть МАО располагается в
митохондриях и лишь незначительное ее количество выявляется в гранулах
хромаффинных клеток.
Выявлены два изофермента: МАО-А и МАО-В. МАО-А – фермент нервной клетки,
дезаминирующей серотонин, адреналин и норадреналин. МАО-В выявляется в
других тканях. На схеме 35 показан обмен катехоламинов, а также их
содержание в крови и моче практически здоровых лиц.
Схема 35. Метаболизм и мочевая экскреция катехоламинов. МАО –
моноаминоксидаза; КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза.
Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через
адренергические рецепторы, которые можно представить как трансмембранные
белки, имеющие 7 трансмембранных фрагментов, а также внеклеточный
(аминотерминальный) и внутриклеточный (карбокситерминальный) концы. Эти
области адренорецептора ответственны за комплексирование с катехоламинами и
хотя имеют очень близкую последовательность аминокислот, но они обладают
определенной селективной чувствительностью к различным дофаминовым
агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом
сегменте, которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше
отмечалось, что G-белки состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование
гормона с соответствующим рецептором сопровождается диссоциацией a-
субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает ГДФ на a-
субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-
ГТФ активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому
эффекту гормона. В результате такого взаимодействия инициируются
внутриклеточные процессы, приводящие к физиологическому эффекту. Различают
a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в свою очередь
подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют
сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением
периферических сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения,
тогда как a2-адренергические рецепторы в случае их активирования ингибируют
высвобождение норадреналина. Исследованиями последних лет показано, что a1
в свою очередь подразделяются на a1А, a1В, a1С и a1D, тогда как a2-
рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин являются
агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-
рецептора. Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и
раувольсцин – к селективным антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и
феноксибензамин действуют подобным образом на оба типа рецепторов. b-
Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие прямое
стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию
гладких мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени.
Агонистом для b-рецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов –
добутамин, для b2-рецепторов – прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов
BRL37344. Адреналин и норадреналин являются равнозначными агонистами для b1-
рецепторов, тогда как норадреналин является слабым агонистом для b2-
рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1-
рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические
рецепторы локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.
a-Адренергические рецепторы, как указывалось выше, также подразделяются на
2 вида: a1- и a2-рецепторы. В постсинаптических окончаниях локализуются
преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2-рецепторы расположены в
пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение
катехоламинов из окончаний симпатических нервов.
Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние
стимуляции a-, и b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций
желудочно-кишечного тракта и сердца безусловно является результатом
активации как a-, так и b-рецепторов.
Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-
рецепторный механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина,
паратгормона, кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-
рецепторный механизм угнетают секрецию инсулина.
В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических
рецепторов – дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1,
D2, D4, D5 подтипы этих рецепторов), но не на другие катехоламины. Они
выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие области), в сосудах почек. Гипоталамус
модулирует функцию передней доли гипофиза посредством не только
гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что для
стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и
СТГ требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100
мкг) по сравнению с дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты
бромокриптин и лерготрил угнетают секрецию пролактина в результате того,
что являются агонистами дофаминовых, а правильнее D2-рецепторов,тогда как
фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является клозапин. D2-
агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии,
гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.
На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы –
иммунологически близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна
транформация a- в b-рецепторы. Это позволило высказать предположение, что a-
и b-рецепторы представляют собой аллостерические конформации одной и той
же структуры.
b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного
фермента аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ,
фосфорилирование специфических белков.
Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием
гуанин-нуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к
снижению активности каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению
образования цАМФ. a1-Адренергическое влияние опосредуется кальций-
полифосфоинозидной системой (см. выше). Комплексирование гормона
(катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной системы:
образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата
(ИФ3). Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а
диацилглицерин активирует специфические протеинкиназы, фосфорилирующие
определенные ферменты, что и проявляется различным биологическим эффектом.
Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости
утилизации энергии и повышения мобилизации энергетических запасов для
использования их в тканях. Стимуляция обменных процессов сопровождается
повышением образования тепла (термогенез) и при этом увеличивается
потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии
обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к
прямому действию катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и
через поджелудочную железу: через a- рецепторный механизм снижается
секреция инсулина и через b-рецепторный механизм стимулируется
высвобождение глюкагона.
При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720
кДж, или 400 ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200
ккал) гликогена. Влияние катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза
осуществляется как через активацию аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы),
так и механизмом, связанным с изменением вхождения Са++ в клетку (a-
рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к
увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза,
индуцированного катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается
от того, что, описано для печени.
Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135
000 ккал). Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы
триглицеридов, что опосредуется через b3-адренергические рецепторы с
последующим активированием аденилатциклазы и цАМФ. Имеются сообщения, что
стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость липолиза.
Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его
количество составляет 6 кг (103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием
катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя увеличивается синтез многих
специфических белков. В основном для расхода энергии мобилизуются запасы
жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники
энергии израсходованы.
Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени,
где для образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти
процессы опосредуются через активацию a-адренергических рецепторов.
Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико.
Наряду с непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают
опосредованное действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин,
глюкагон, ренин-ангиотензинная система и др.).
Страницы: 1, 2, 3, 4