нарушения синтеза ферментов генетически обусловлены и лишь единичные случаи

являются вторичными, возникающими в постнатальном периоде под влиянием

различных повреждающих факторов (инфекция и др.)

На схеме 33 было показано, что наиболее часто встречаются нарушения

следующих ферментов.

Дефект десмолазы или Р450scc (липоидная гиперплазия надпочечников). Очень

редкая патология и в мировой литературе описано всего около 30 случаев

такой патологии. При этом вследствие недостатка ферментов данной группы

нарушается биосинтез кортикостероидов на самом раннем этапе, а именно

блокируются отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона,

что проявляется резкой надпочечниковой недостаточностью. Кора надпочечников

утолщена (гиперплазия), желтого цвета вследствие накопления холестерина.

Новорожденные с таким дефектом, как правило, умирают в первые дни

постнатального периода. Вне зависимости от генотипа строение наружных

половых органов по женскому типу. При неполной блокаде десмолазной реакции

жизнь новорожденных более продолжительна.

Дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Сравнительно редкая

недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая всегда

сопровождается недостаточностью кортизола и наличием сольтеряющего

синдрома. Недостаточность указанного фермента приводит к снижению синтеза

кортизола и избыточного образования дегидроэпиандростерона. Нарушается,

таким образом, образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов, тогда

как прегненолон избыточно превращается в дегидроэпиандростерон и 17a-

гидроксипрогестерон, которые избыточно экскретируются с мочой. Хотя

дегидроэпиандростерон обладает небольшой андрогенной активностью, тем не

менее это приводит к нарушению наружных половых органов. Недостаточность

биологически активных андрогенов у плодов мужского пола может приводить к

развитию гипоспадии, а у новорожденных женского пола наблюдаются явления

вирилизации (клиторомегалия).

При неклассической форме недостаточности этого фермента заболевание

проявляется у детей в виде преждевременного пубертата, а у женщин в виде

гирсутизма или олигоменореи, что часто трактуется как яичниковая

гиперандрогения.

Дефект 17a-гидроксилазы или Р450с17. Как правило, недостаточность этого

фермента сочетается с недостаточностью 17,20-лиазы. Это также сравнительно

редкая патология биосинтеза кортикостероидов, при которой основные

нарушения проявляются в образовании кортизола и других 17-

гидроксикортикостероидов, а также эстрогенов и андрогенов. Выявлен

аутосомно-рецессивный тип наследования. Биосинтез кортикостероидов

сдвигается в сторону избыточного образования минералокортикостероидов, в

основном дезоксикортикостерона, уровень которого в сыворотке крови может

быть в 30-40 раз выше, чем в норме. Это приводит к задержке натрия в

организме, гипокалиемическому алкалозу и артериальной гипертензии.

Развивающаяся вследствие этого гиперволемия угнетает высвобождение ренина и

соответственно ангиотензина, в связи с чем секреция альдостерона снижена и

часто его уровень в сыворотке крови не определяется. В некоторых случаях

может иметь место селективная недостаточность 17,20-лиазы, что

сопровождается у таких больных нормальным содержанием кортизола и

дезоксикортикостерона в сыворотке крови, при сниженном уровне гормонов

надпочечника и половых желез. Недостаточность секреции эстрогенов,

андрогенов при комбинированной недостаточности обоих ферментов приводит у

женщин к первичной аменорее, недоразвитию вторичных половых признаков, а у

мужчин – к псевдогермафродитизму и гинекомастии.

Дефект 21-гидроксилазы или Р450с21. Наиболее частая причина врожденной

гиперплазии надпочечников. Как и предыдущая патология, характеризуется

аутосомно-рецессивным типом наследования. Типично для этого нарушения

избыточное образование 17a-гидроксипрогестерона и выделение его метаболита

прегнантриола с мочой. При сольтеряющем синдроме выявляются низкое

содержание натрия и высокий уровень калия в сыворотке крови. Повышено

выделение натрия с мочой. Для подтверждения недостаточности 21-гидроксилазы

необходимо определение концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме,

которая, как правило, превышает в несколько раз уровень, наблюдаемый у

здоровых новорожденных (от 100 до 700 нмоль/л при норме 50-60 нмоль/л). В

связи с низкой секрецией альдостерона юкстагломерулярный аппарат почек

гипертрофирован, а уровень ренина и ангиотензина в крови повышен.

Дефект 11b-гидроксилазы или Р450с11. Нарушается образование кортизола и

вследствие избыточной секреции АКТГ биосинтез кортикостероидов

осуществляется по пути образования андрогенов, что сопровождается

вирилизацией. Образование избытка 11-дезоксикортикостерона и 11-

дезоксикортизола приводит к развитию гипертензии. Отмечается избыточная

экскреция с мочой тетрагидропроизводных 11-дезоксикортикостерона и 11-

дезоксикортизола, а также прегнантриола и этиохоланолона. Наряду с

вирилизацией у больных отмечается пигментация кожных покровов.

Дефект 18-гидроксилазы (кортикостерон метилоксидазы I – КМО I) и 18-

оксидазы (кортикостерон метилоксидазы II -КМО-II). Проявляется в виде

сольтеряющего синдрома и гипотонии. При этом нарушается биосинтез

альдостерона, уровень которого в сыворотке крови не определяется, а

предшественники альдостерона – 11-дезоксикортикостерон и кортикостерон –

обнаруживаются в избыточном количестве. В связи с нормальной продукцией

кортизола и АКТГ при этой патологии не развивается гиперплазия коры

надпочечников, чем эта патология отличается от перечисленных выше.

Мозговой слой надпочечника и симпатическая нервная система являются

производными нервного гребешка, т.е. имеют нейроэктодермальное

происхождение и служат местом образования катехоламинов, к которым относят

дофамин, норадреналин и адреналин. Биосинтез этих низкомолекулярных веществ

происходит в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника, ЦНС и

адренергических симпатических волокнах постганглионарных нейронов.

Катехоламины являются нейротрансмиттерами, которые опосредуют функцию ЦНС и

симпатической нервной системы, принимая основное участие в регуляции

сердечно-сосудистой системы. Исходным продуктом для образования

катехоламинов является тирозин, который с помощью ряда соединений

превращается в адреналин (схема 34).

Схема 34. Синтез катехоламинов.

Вначале происходит гидроксилирование тирозина с образованием

дигидроксифенилаланина (ДОФА). Он является предшественником катехоламинов,

не обладает биологической активностью, но легко проникает через

гематоэнцефалический барьер. Образование ДОФА происходит при участии

фермента тирозингидроксилазы (а), которая выявляется в мозговом слое

надпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемых симпатический нервной системой.

Активность тирозингидроксилазы и гидроксилирование тирозина являются

основным звеном в биосинтезе катехоламинов, лимитирующим его скорость.

Накопление фенилаланина и его метаболитов угнетает активность

тирозингидроксилазы, поэтому при фенилкетонурии синтез катехоламинов

снижен. Посредством ДОФА-декарбоксилазы (б) ДОФА превращается в

дегидроксифенилэтиламин (дофамин), который при участии дофамин-b-оксидазы

(в) и норадреналин-N-метилтрансферазы (г) превращается в норадреналин, а

затем в адреналин.

Установлено, что гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА происходит

в митохондриях хромаффинных клеток. Декарбоксилирование ДОФА и образование

дофамина осуществляется в цитозоле клетки, где в растворенном виде

присутствуют ДОФА-декарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого

этапа биосинтеза катехоламинов. Дофамин попадает в гранулы клеток или

терминали аксонов и в присутствии дофамин-b-оксидазы превращается в

норадреналин. Далее норадреналин снова выходит в цитоплазму и,

превратившись в адреналин, повторно поглощается гранулами.

Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат

резервуаром, местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов,

гранулы содержат липиды, нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В

гранулах мозгового слоя надпочечников содержится 80% адреналина и 20%

норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза; при

этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.

Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из

цитозоля клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом

“складирования” адреналина и норадреналина, предохраняют их от воздействия

моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на нервную стимуляцию высвобождают

катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные

системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией

транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и

кортикостероидов.

В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие

лишь норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях

симпатической нервной системы. Норадреналин выявлен в головном и спинном

мозге, наибольшая концентрация – в области гипоталамуса. Содержание

адреналина в этих областях незначительно. Около 80% содержащегося здесь

норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях. Следует

отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса

и других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.

Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из

окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких

физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая

нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др.

Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который

поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы.

Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где

накапливаются или метаболизируются прямо пропорционально симпатической

иннервации тканей.

Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем

Страницы: 1, 2, 3, 4