ПСБ2), дефици- том продуцирования бактериями аутолити- ческих ферментов,

которые активируются пенициллинами, нарушением проникновения

антибиотикавбактериальнуюклетку,возникно- вением альтернативных путей

метаболизма клетки бактерий, на которые не влияют анти- биотики и

некоторыми другими механизмами. Столь множественные механизмы изменчивости

стафилококков привели к тому, что от 20 до 50% из них являются не только

(бензил) пеницил- линорезистентными, но и метициллинорезистентными. И если

для подавления первых МИК метициллина составляет 4-6 мкг/мл, то для

ингибирования вторых — свыше 12,5 мкг/мл?

Ингибиторы б-лактамаз. Среди способов борьбы с резистентностью бактерий,

связанной с продукцией ими бета-лактамаз, наиболее эффективным считают

комбинирование антибиотиков с ингибиторами этих ферментов. Сами ингибиторы

б-лактамаз в обычных дозах не оказывают антимикробного действия, однако

необратимо связываются с ферментами и инактивируют их ("суицидное"

ингибирование).

В клинике используются три ингибитора б- лактамаз:

сульбактам,клавулановая кислота и тазобактам. Наиболее изучены следующие их

комбинации с пенициллинами: уназин (ампициллин + сульбактам), аугментин

(амоксициллин + клавулановаая кислота) и тиментин (тикарциллин +

клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин+ тазобактам). Известен также

препарат сульперазон, представляющий собой сочетание сульбактама с

цефалоспориновым антибиотиком цефаперазоном. Среди перечисленных препаратов

наиболее широким спектром антимикробной активности обладает тазоцин.

По данным последних лет, доля пенициллинов среди используемых

антибиотиков составляет 15-20% и неуклонно уменьшается. На смену приходят

более эффективные антимикробные средства, в частности, цефалоспорины.

Цефалоспорины. Применяются с начала 70-х годов и заслуживают все большее

признание специалистов различных клинических дисциплин. Достаточно сказать,

что за рубежом каждый второй антибиотик, назначаемый по тем или иным

показаниям, является цефалоспорином. В настоящее время группа насчитывает

более 30 полусинтетических препаратов и постоянно расширяется. Несмотря на

то, что цефалоспорины относятся к в-лактамным антибиотикам и имеют

принципиально сходный с пенициллинами механизм бактерицидного действия, они

превосходят пенициллины по антибактериальной активности, а также

показателям фармакокинетики и характеризуются крайне низкой токсичностью.

Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются особенностями

их строения, обусловливающими лучшую проницаемость через наружные слои

клеточной стенки микроорганизмов, возможность влияния на иные ПСБ, большую

устойчивость к плазмидным и хромосомальным в- лактамазам грамположительных

и грамотрицательных возбудителей инфекций.

Среди ряда существующих классификаций цефалоспориновых антибиотиков

наибольшее распространение получило их подразделение на генерации

(поколения), основанное в первую очередь на микробиологических критериях

(табл. 2). Важным принципом такого подразделения является возможность

классифицировать цефалоспорины по показаниям к применению, причем это не

означает, что предыдущая генерация устарела и может быть заменена

последующей.

Цефалоспорины 1 поколения обладают высокой активностью против

грамположительных кокков (за исключением метициллинрезистентных) и ряда

грамотрицательных бактерий- Н.influenzea, Klebsiella pneumoniae, Е.coli,

Proteus mirabilis, т.е. являются антибиотиками сравнительно узкого спектра

действия, занимая по этому критерию как бы "промежуточное" положение между

природными пенициллинами и цефалоспоринами П поколения. К стандартным

цефалоспоринам 1 поколения относится цефазо- лин (кефзол) который имеет

самые низкие МИК среди антибиотиков этой группы в отношении чувствительных

микроорганизмов и наиболее благоприятную фармакокинетику, период

полуэлиминации (ТО, 5) составляет 120 мин. Учитывая спектр действия

препаратов этого поколения, а также ввиду существующей в настоящее время

резистентности у ряда пациентов, их целесообразно рассматривать в качестве

базовых антибиотиков для профилактики и лечения инфекций средней тяжести,

вызванных внутрибольничными возбудителями.

Цефалоспорины П поколения обладают широким спектром антимикробного

действия. Практически не уступая антибиотикам пре- дыдущей группы по

влиянию на грамположительных кокки, они значительно превосходят их по

активности в отношении грамотрицательных возбудителей. Они эффективны

против Moraxella catarrhalis, большинства энтеробактерий, в том числе

Proteus Indol+, против Serratia и резистентных к ампициллину Н.1п11иепгае

за счет еще более высокой проницаемости сквозь верхние слои клеточной

мембраны и повышенной устойчивости к в-лактамазам грамотрицательных

бактерий. К ним резистентны энтеро- кокки, синегнойная палочка, некоторые

из анаэробов. Без преувеличения можно констатировать, что все

представленные в табл.2 цефалоспорины П поколения являются высоко-

эффективными антибиотиками, достойными самого широкого применения при

инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, среднего уха, мочевыводящих

путей, костей, кожи и мягких тканей. Вместе с тем, фармакодинамические и

фармакокинетические особенности отдельных препаратов определяют их

предпочтение в тех или иных клинических ситуациях.

Среди цефалоспоринов П, поколения предназначенных для энтерального

применения, оптимальной суммой свойств обладает препарат цефаклор (цеклор).

Наличие атома хлора в цефемном ядре обусловило повышение активности

цефаклора, причем по спектру противо- микробного действия он превосходит и

цефазолин,и ампициллин. Важно подчеркнуть, что цефаклор обладает наивысшим

эффектом против Н. influenzае, которая характеризуется нарастающей

резистентностью к большинству других антибиотиков (как полагают, за счет

образования аномальных ПСБ) и выходит на одно из первых мест среди

возбудителей внебольничных пневмоний. Биодоступность цефаклора (95%) – на

уровне инъекционных антибиотиков - он незначительно связывается с белками

плазмы, что определяет создание его высоких концентраций в различных

органах и тканях. Например, его концентрация в слизистой бронхов и в

жидкости среднего уха достигает 65% от уровня в плазме, что в несколько раз

превышает МИК в отношении пневмококков и гемофи- льной палочки. Цефаклор

практически в неизме- ненном виде выводится через почки, и его концентрация

в моче в 15-20 раз выше, чем МИК для Е.coll — основного возбудителя

инфекций данной локализации. К достоинствам цефаклора следует отнести его

безопасность (частота кишечных дисбактериозов не более 3-4%). Препарат

выпускается в привлекательной для детей лекарственной форме - в виде

клубничного сиропа, что делает цефаклор антибиотиком первого ряда для

амбулаторной и клинической практики, в первую очередь в педиатрии.

Из препаратов для парентерального применения выделяется цефамандол

(мандол) который по данным in vitro является самым активным среди

цефалоспоринов против метициллинрезистентных стафилококков, и в целом

сочетает хорошую активность в отношении грамположительных и

грамотрицательных возбудителей. После однократного введения его действующая

концентрация сохраняется не менее 4-х часов, причем достигаются высокие

уровни в желчи, легочной ткани, клапанах сердца и других органах и средах

организма. Например, его содержание в костях достигает 1/ 3 от концентрации

препарата в крови. Цефамандол наиболее рационально использовать при

жизненно опасных инфекциях — сепсисе, перитоните, пневмонии, а также при

других инфекционных осложнениях (кроме менингита) и для интраоперационной

профилактики инфекций. Необходимо отметить, что хотя имеется успешный

клинический опыт использования цефамандола при метициллинрезистентной

стафилококковой инфекции, в случае микробиологического подтверждения такого

процесса рекомендуется прекратить даже успешную эмпирическую терапию

цефамандолом и перейти на ванкомицин. Примечательная особенность

цефамандола, как и цефаклора, заключается в том, что препараты можно

применять без коррекции дозировок даже при умеренной почечной

недостаточности.

Другие цефалоспорины П поколения- цефуроксим аксетил и цефаксиитин,

сопоставимы с цефамандолом по влиянию на грамотрицательных возбудителей, но

уступают ему по антикокковой активности. В то же время, цефаксиитин

наиболее эффективен против бактероидов, в частности, Bacteroides fragilis.

Эта спектровая особенность цефокситина обусловливает его предпочтение перед

другими

цефалоспоринами при инфекциях в акушерско- гинекологической практике.

• Наиболее затруднительна общая характеристика цефалоспоринов III

поколения, поскольку практически каждый представитель этой группы имеет

существенные особенности. Это является причиной попыток выделения и IV

поколения цефалоспоринов, которое пока не является общепризнанным. В целом

у цефалоспоринов, отнесенных к III поколению, спектр антимикробной

активности "смещен" в сторону грамотрицательных возбудителей и анаэробов,

т.е. их можно рассматривать как препараты сравнительно узкого спектра

действия. Такой антибиотик как цефтазидим (кефадим) выделяется высокой

устойчивостью к р- лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой,

активностью in vitro против синегнойной палочки, его МИК составляет 0,5-2

мкг/мл и по этому показателю он превосходит все другие антибактериальные

средства. В настоящее время в крупных клинических центрах России

наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму,

поэтому в случае тяжелого инфекционного процесса, вызванного синегнойной

палочкой, целесообразно сочетать этот цефалоспорин с "атипсевдомонадными"

Страницы: 1, 2, 3