достигает 2100 мг/кг. Многие соврменные ученые считают это вещество, наряду
с гаммафосом, наиболее перспективным из всех серосодержащих
радиопротекторов для клинического применения.
Производные индолилалкиламинов
Основными представителями этой группы химических радиопротекторов
являются серотонин и мексамин. Оба вещества — производные триптамина
Рис 1
Серотонин. В химическом отношении серотонин представляет собой 5-
гидрокситриптамин (5-ГТ).
Рис 2
Серотонин обладает амфотерными свойствами. В физиологических условиях
ведет себя как основание и только при рН > 10 обнаруживает свойства
кислоты. Несвязанный серотонин легко растворяется в воде и с трудом — в
органических растворителях. Он легко кристаллизуется до белой
кристаллической соли в форме креатининсульфата, относительная молекулярная
масса которого составляет 405,37. Из-за значительной нестабильности
растворов необходимо постоянно готовить свежие растворы серотонина,
предохранять их от света и высокой температуры.
Радиозащитное действие серотонина было описано еще в 1952 г. сотрудниками
двух лабораторий независимо друг от друга (Bacq, Herve; Gray и соавторы).
Мексамин. Его химическая формула очень близка к формуле серотонина.
Мексамин является 5-метокситриптамином, сокращенно 5-МОТ.
Рис 3
Мексамин легко образует соли. Чаще всего применяется гидрохлорид 5-
метокситриптамина. Это белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в
воде, с температурой плавления 240—243 °С и относительной молекулярной
массой 226,72.
Радиозащитное действие мексамина впервые описали Красных и соавт. (1962).
Главным основанием для разделения химических радиопротекторов
кратковременного действия на две группы служит различие в химической
структуре веществ; другое важное основание — представление о различных
механизмах их действия. Схематично можно представить, что радиозащитное
действие серосодержащих веществ реализуется в зависимости от достигнутой
концентрации их в клетках радиочувствительных тканей, тогда как производные
индолилалкиламинов повышают радиорезистентность тканей и всего организма
млекопитающего главным образом благодаря развитию гипоксии вследствие
сосудосуживающего фармакологического действия серотонина и мексамина.
(Далее об этом будет упомянуто).
Представление о разных механизмах радиозащитного действия двух типов
протекторов потребовало подтверждения защитного эффекта комбинаций
различных протекторов. Их вводили одновременно в одном растворе (коктейле)
либо отдельными порциями одним и тем же или разными способами. Таким
образом создалась третья большая группа — комбинации радиопротекторов,
также предназначенные для однократной и кратковременной защиты от
облучения.
Комбинация радиозащитных веществ
Обычно испытывается радиозащитное действие двухкомпонентных комбинаций,
однако не составляют исключения и многокомпонентные рецептуры. Все
комбинации испытываются с тем, чтобы свести к приемлемому минимуму дозу
отдельных компонентов с целью ослабления их нежелательного побочного
действия и достижения наибольшего защитного эффекта.
Чаще всего комбинация защитных веществ вводится в одном растворе и одним
способом. Однако описаны сочетания различных способов парентерального
введения либо перорального и парентерального введения разных
радиопротекторов. При этом все компоненты не должны вводиться одновременно,
а лишь через определенные интервалы.
Комбинация серосодержащих протекторов и производных индолилалкиламинов.
Двухкомпонентная рецептура протекторов с разными механизмами действия
логически оправдана. Уже в конце 50-х годов был испытан ряд комбинаций
серосодержащих протекторов с индолилалкиламинами. Одна из первых комбинаций
такого рода, состоящая из цистеина и триптамина, была испытана Романцевым и
Савичем в 1958 г. Если при использовании отдельных протекторов перед
летальным общим облучением выживало 20—30% крыс, то совместное применение
этих протекторов повышало выживаемость животных до 70%.
За этим исследованием последовал анализ целого ряда двухкомпонентных
рецептур протекторов из обеих основных групп химических радиозащитных
веществ.
В большинстве рецептур дозы отдельных компонентов подбирались опытным
путем в течение нескольких лет. Затем стали применять фармакологический
метод. Первоначально таким методом изобол определяли количественные
соотношения токсичности и защитного действия комбинаций радиопротекторов.
Таким путем можно оценить, наблюдается ли в комбинациях синергизм защитного
действия лишь аддитивного или же потенцирующего характера, повышается или
снижается токсичность протекторов при их совместном или раздельном
применении.
Совместное введение различных серосодержащих радиопротекторов. Первую
комбинацию цистеина и цистеамина предложили Straube и Patt еще в 1953 г.
При введении оптимальных защитных доз этих протекторов в половинном размере
авторы установили суммацию защитного действия.
Однако многие ученые не отмечали после внутрибрюшинного введения мышам
комбинации АЭТ с цистеамином или цистамином существенного усиления
защитного эффекта. Одновременное пероральное введение цистамина и АЭТ
подтвердило только аддитивность защитного действия отдельных компонентов.
Комбинации АЭТ с гаммафосом и АЭТ с цистафосом позволяют снизить
эффективные дозы даже 4-кратно по сравнению со столь же эффективными
защитными дозами отдельно примененных протекторов.
Поскольку раздельное применение эффективных доз серосодержащих
радиопротекторов вызывает нежелательные фармакологические эффекты, то одной
из основных задач радиобиологии в аспекте данной тематики является изучение
этих комбинаций с целью минимизации нежелательных проявлений. Сделать это
довольно трудно, ибо побочное действие серосодержащих радиопротекторов не
слишком характерно. К таким проявлениям относятся тошнота, рвота, снижение
артериального давления, брадикардия и др.
Многокомпонентные комбинации радиопротекторов. В конце 60-х годов
защитное действие многокомпонентных комбинаций радиопротекторов в
эксперименте на мышах проверено Maisin и Mattelin (1967), Maisin и Lambiet
(1967), Maisin и соавторы (1968). Они внутрибрюшинно вводили АЭТ,
глутатион, серотонин и цистеин либо вместе, либо в разных З-компонентных
вариантах, иногда в сочетании с пострадиационной трансплантацией костного
мозга.
Ранее, еще в 1962 г., Wang и Kereiakes опубликовали сообщение о защитном
эффекте однократного совместного введения АЭТ, цистеамина и серотонина
супралетально облученным мышам. Внутрибрюшинное введение комбинации АЭТ,
МЭА и 5-ГТ оказалось высокоэффективным и при тотальном облучении крыс.
Значительный эффект дала также З-компонентная комбинация мексамина, АЭТ и
цистафоса, детально проанализированная Пугачевой и соавторами (1973). Если
в этой рецептуре цистафос заменялся цистамином, она становилась еще более
эффективной.
Как сообщил ученый Schmidt (1965), американским астронавтам назначалась
комбинация радиопротекторов, составленная из 7 компонентов: резерпина,
серотонина, АЭТ, цистеамина, глутатиона, парааминопропиофенона и
хлорпромазина.
Пероральное совместное введение трех серосодержащих радиопротекторов
(гаммафоса, цистафоса и АЭТ) обладает главным образом тем преимуществом,
что их комбинация, по эффективности примерно равная каждой дозе отдельных
компонентов, оказывается по сравнению с ними менее токсичной и,
следовательно, более безопасной.
Химические радиопротекторы и гипоксия
Значительное снижение биологического воздействия ионизирующего излучения
под влиянием общей гипоксии относится к основным представлениям в
радиобиологии (сводка данных). Например, по данным Vacek и соавт. (1971),
уменьшение содержания кислорода в окружающей среде до 8% во время облучения
увеличивает среднюю летальную дозу у мышей на 3—4 Гр. Снижение уровня
кислорода до 9,2—11% не приводит к повышению выживаемости мышей,
подвергавшихся супралетальному воздействию гамма-излучения в дозе 14,5–15
Гр. Оно выявляется лишь после уменьшения содержания кислорода до 6,7%.
Повышение радиорезистентности организма млекопитающего под влиянием
химических радиопротекторов в условиях общей гипоксии, имеет не только
практическое значение. Оно доказывает, что гипоксия — не единственный
механизм защитного действия.
Усиление защитного действия цистеина в условиях гипоксии отметили в 1953
г. Mayer и Patt. В отношении цистеамина и цистамина эти данные подтвердили
Devik и Lothe (1955), позже—Федоров и Семенов (1967). Сочетание
индолилалкиламиновых протекторов, гипоксический механизм радиозащитного
действия которых считается решающим, с внешней гипоксией, вопреки
ожиданиям, также превысило радиозащитный эффект одной гипоксии.
Возможность защиты организма с помощью локальной гипоксии костного мозга
путем наложения жгута на задние конечности мыши впервые установили
Жеребченко и соавт. (1959, 1960). У крыс это наблюдение подтверждено
Vodicka (1970), у собак—Ярмоненко (1969).
В опытах на мышах Баркая и Семенов показали (1967), что локальная
гипоксия костного мозга после перевязки одной задней конечности, не дающей
выраженного защитного эффекта при летальном облучении в дозах 10,5 и 11,25
Гр, в комбинации с цистамином обусловливает эффективную защиту. Точно так
же Ярмоненко (1969) отметил суммацию радиозащитного эффекта после наложения
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6