защитного эффекта, как правило, необходимо увеличение интервала после
введения таких веществ примерно до 24 ч. Иногда требуется повторное
введение. Практическое применение этих протекторов возможно у
профессионалов, работающих с ионизирующим излучением, у космонавтов при
долговременных космических полетах, а также при длительной
радиотерапии.
Поскольку протекторы кратковременного защитного действия чаще всего
относятся к веществам химической природы, говорят о химической радиозащите.
С другой стороны, длительное защитное действие возникает после введения
веществ в основном биологического происхождения; это обозначают как
биологическую радиозащиту.
Требования к радиопротекторам зависят от места применения препаратов; в
условиях больницы способ введения не имеет особого значения. В большинстве
случаев требования должны отвечать задачам использования радиопротекторов в
качестве индивидуальных средств защиты. Согласно Саксонову и соавт. (1976)
эти требования должны быть как минимум следующими:
— препарат должен быть достаточно эффективным и не вызывать выраженных
побочных реакций;
— действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно
продолжительно (не менее 2 ч);
— должен быть нетоксичным с терапевтическим коэффициентом не менее 3;
— не должен оказывать даже кратковременного отрицательного влияния на
трудоспособность человека или ослаблять приобретенные им навыки;
— иметь удобную лекарственную форму: для перорального введения или
инъекции шприц-тюбиком объемом не более 2 мл;
— не должен оказывать вредного воздействия на организм при повторных
приемах или обладать кумулятивными свойствами;
— не должен снижать резистентность организма к другим неблагоприятным
факторам внешней среды;
— препарат должен быть устойчивым при хранении, сохранять свои защитные и
фармакологические свойства не менее 3 лет.
Менее строгие требования предъявляются к радиопротекторам,
предназначенным для использования в радиотерапии. Они усложняются, однако,
важным условием — необходимостью дифференцированного защитного действия.
Следует обеспечить высокий уровень защиты здоровых тканей и минимальный —
тканей опухоли. Такое разграничение позволяет усилить действие местно
примененной терапевтической дозы облучения на опухолевый очаг без
серьезного повреждения окружающих его здоровых тканей.
РАДИОЗАЩИТНЫЕ ВЕЩЕСТВА КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯ
К ним относятся разные типы химических соединений. Их классификация по
химической структуре и предполагаемому механизму действия впервые дана в
монографии Bacq (1965), а позже — в работе Суворова и Шашкова (1975). В
1979 г. Sweeney опубликовал обзор химических радиопротекторов, изученных в
рамках обширной исследовательской программы вооруженных сил США. В
радиобиологических лабораториях Армейского исследовательского института им.
Уолтера Рида в Вашингтоне, а также в целом ряде американских университетов
в 1959—1965 гг. испытано около 4400 различных химических веществ. Помимо
этого, в радиационной лаборатории ВВС США в Чикаго было проверено
радиозащитное действие еще 1500 веществ.
В результате проведенного анализа к клиническому применению была
рекомендована небольшая группа препаратов, прежде всего вещество,
обозначенное WR-2721. Речь шла о производном тиофосфорной кислоты (см.
далее), названном также гаммафосом. Оно относится к большой группе
серосодержащих радиопротекторов.
Современные наиболее эффективные радиопротекторы делятся на две основные
группы:
а) серосодержащие радиозащитные вещества;
б) производные индолилалкиламинов.
Серосодержащие радиозащитные вещества
К числу наиболее важных из них с точки зрения возможного практического
использования относятся цистеамин, цистамин, аминоэтилизотиуроний,
гаммафос, затем цистафос, цитрифос, адетурон и меркаптопропионилглицин
(МПГ).
Цистеамин. Это аминоэтиол, (-меркаптоэтиламин, в специальной литературе
часто сокращенно обозначаемый МЭА; он имеет химическую формулу
HS—СН2—СН2—NH2.
Цистеамин представляет собой сильное основание. Его относительная
молекулярная масса 77. Он образует соли с неорганическими и органическими
кислотами. Температура плавления 96°С, рН водного раствора 8,4. Все соли
МЭА, за исключением салицилатов, барбитуратов и фосфатов, гигроскопичны. Из
них чаще всего используются гидрохлорид и оксалат. Гидрохлорид цистеамина —
белое кристаллическое вещество со специфическим неприятным запахом
меркаптана, хорошо растворимое в воде; температура плавления 70—72 °С.
Водные растворы дают кислую реакцию, рН 3,5—4,0. Температура плавления
сукцината МЭА 146—148 °С, рН водного раствора 7,3.
Аминоалкилтиолы являются сильными восстановителями, они легко окисляются
кислородом воздуха и различными слабыми окислителями, в том числе
трехвалентным железом, и образуют дисульфиды. Скорость окисления
аминоалкилтиолов на воздухе и в водных растворах зависит от рН среды,
температуры и присутствия ионов меди и железа. С увеличением рН,
температуры и количества ионов в среде скорость окисления возрастает.
Сильные окислители могут окислить тиолы до производных сульфиновых или
сульфоновых кислот.
Радиозащитное действие цистеамина открыли ученый Bacq и соавторы в 1951
году в Институте фармакологии лютеранского университета в Бельгии.
Цистамин. Он представляет собой меркаптоэтиламин с химической формулой
S— СН2— СН2—NH2.
|
Цистамин — белое кристаллическое вещество, плохо растворимое в воде, но
хорошо — в спирте, бензоле и других органических растворителях;
относительная молекулярная масса 152. Он обладает свойствами основания, с
кислотами образует соли, из которых наиболее часто используется
дигидрохлорид цистамина. Это также белое кристаллическое вещество,
гигроскопичное, легко растворимое в воде, трудно растворимое в спирте.
Водные растворы дигидрохлорида цистамина имеют довольно кислую реакцию, рН
около 5,5.
МЭА и цистамин синтезировал ученый Gabriel еще в 1889 г. Радиозащитное
действие цистамина впервые описали Bacq и соавторы (1951).
Аминоэтилизотиуроний. Это — производное тиомочевины, S-2-
аминоэтилизотиомочевина, чаще всего используемая в форме бромида
гидробромида. Химическая формула АЭТ
H2N—СН2—СН2—S—C—NH2
II
NH.
Его относительная молекулярная масса 119. Бромистая соль АЭТ—белое
кристаллическое вещество, гигроскопичное, горькое на вкус, нестабильное на
свету, хорошо растворимое в воде, практически нерастворимое в спирте.
Водные растворы имеют кислую реакцию. В нейтральном растворе АЭТ
превращается в 2-меркаптоэтилгуанидин (МЭГ), нестабильный in vitro и легко
окисляющийся до дисульфида.
Данные о радиозащитном действии АЭТ первыми опубликовали американские
радиобиологи из Окриджа Doherty и Burnett в 1955 г. При введении АЭТ в
дозах 250 — 450 мг/кг выживали 80% летально облученных мышей (ЛД94).
Описание синтеза АЭТ дали в 1957 г. Shapira и соавт. Независимо от этих
данных в 1954 г. АЭТ синтезировал советский ученый В. Д. Ляшенко. В опытах
Семенова в 1955 г. после введения АЭТ в дозе 150 мг/кг выживали лишь 18%
летально облученных мышей, что значительно меньше, чем при применении
цистамина. По этой причине данному протектору не придали тогда большого
значения.
Гаммафос. Он представляет собой аминоалкилпроизводное тиофосфорной
кислоты, точнее S-2-(3-аминопропиламино) этиловый эфир тиофосфорной
кислоты. Его химическая формула
O
H2N—СН2—СН2—СН2—NH—СН2—СН2—S—Р—ОН.
ОН
Это — белое кристаллическое вещество, довольно хорошо растворимое в воде,
с резким чесночным запахом. Температуру плавления определили Свердлов и
соавт. (1974) в интервале от 145 до 147 °С.
О синтезе гаммафоса сообщили в 1969 г. Piper и соавт. В том же году
радиозащитное действие гаммафоса у мышей описали Yuhas и Storer.
Из группы производных тиофосфорной кислоты большое внимание уделяется
защитному действию цистафоса (WR-638) S-2-аминоэтилтиофосфорной кислоты.
О
H2N— СН2— СН2— S— Р— ОН.
В 1959 г. это вещество синтезировал Akerfeldt. Одновременно было описано
его радиозащитное действие. Оно особенно эффективно при нейтронном
облучении мышей.
Интересные малотоксичные вещества синтезировали ученый Пантев и соавторы
в 1973г. Путем соединения цистеамина с аденозинтрифосфатом (АТФ) было
создано эффективное защитное средство цитрифос, а соединением молекул АЭТ и
АТФ — радиозащитное вещество адетурон. Последнее эффективно и в случае
пролонгированного облучения низкой мощности.
Значительный интерес радиобиологов вызывает 2-меркаптопропионилглицин,
сокращенно обозначаемый МПГ. Он представляет собой нетоксичное
радиозащитное веществ. Защитная доза МПГ была определена у мышей — 20 мг/кг
при внутрибрюшинном введении, тогда как средняя летальная доза препарата
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6
