взаимодействие с макромолекулами белков. Токсичные СР. проявляют только
локальное повреждающее действие, в то время как альдегиды, обладающие
высокой диффузионной активностью, способны повреждать многие
внутриклеточные структуры, в том числе и эндоплазматический ретикулум.
Накопление продуктов ПСОЛ в мембранах эндоплазматического ретикулума
сопровождается общим снижением активности систем оксигеназ со смешанной
функцией и деградацией терминального компонента этой системы – цитохрома
Р450. В условиях патологии имеется обратимая корреляция в микросомальной
фракции между содержанием цитохрома Р450 и концентрацией продуктов ПСОЛ.
Низкомолекулярные химические вещества (хиноны, эпоксиды) могут
связываться с белками, образуя коньюгированные антигены. Это инициирует
иммунный ответ гуморального или клеточного характера.
Нейтрализация токсических продуктов, образующихся в процессе ПСОЛ и
имеющих в своем составе витамин Е, обеспечивается системой эндогенных
антиоксидантов. Депонирование и перераспределение эндогенных
антиоксидантов, в том числе и витамина Е, происходит преимущественно в
печени. При ухудшении функционального состояния гепатоцитов показатели
антиоксидантной активности липидов снижаются.
ФЕРМЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ
Важнейшими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении и
гипоксии являются нарушения активности ферментативных систем мембран
эндоплазматического ретикулума с резким снижением детоксикационной функции
печени, снижение окислительного фосфорилирования в митохондриях, повышенная
лизосомальная активность, накопление нейтральных липидов, угнетение
белкового синтеза, дисбаланс ионного состава вследствие повреждения
транспортных систем мембран, изменение активности внутриклеточных
мессенджеров.
В основе изменений ферментативной активности гепатоцитов лежит резкое
возрастание концентрации Са2+ цитоплазмы. При повышении уровня
внутриклеточного Са2+ в первую очередь происходит активация фосфолипазы
мембраны митохондрий и эндоплазматического ретикулума, ферментов
гликогенолиза, растворимых протеинкиназ, кальмодулина.
При длительном воздействии этанола угнетается активность ферментов
цикла Кребса, происходят выраженные изменения гепатоцитов, в первую очередь
митохондрий, повышается мембранная проницаемость клеточных и
внутриклеточных структур вследствие разрушения липидного матрикса из – за
снижения в мембранах холестерина, являющегося стабилизатором липидного
бислоя. При хроническом алкоголизме определяются гипертрофированные и
атипические крипты, кристаллоидные отложения, повреждение и уменьшение
текучести мембран вследствие уменьшения общего количества митохондриальных
ФЛ. В гепатоцитах уменьшается содержание арахидоновой кислоты – основного
субстрата ПСОЛ в мембранах.
Алкогольная интоксикация сопровождается повышением в плазме крови
уровня свободных жирных кислот, образующихся на периферии. Усилению их
синтеза способствует повышение коэффициента НАДН/НАД, которое происходит
вследствие окисления этанола. Это, в свою очередь, ингибирует бета –
окисление и усиливает эстерификацию холестерина.
Полагают, что под влиянием этанола и ацетальдегида в эндоплазматической
сети, вероятно, синтезируются алкогольный гиалин, который состоит из
белка, ФЛ, полисахаридов и обладает антигенными свойствами. Алкогольный
гиалин и антитела циркулируют в крови, образуют иммунные комплексы, вызывая
иммунокомплексное повреждение (подробно о влиянии алкоголя на функции
печени см. соответствующий раздел)
Ртуть и ее органические соединения повреждают мембраны внутриклеточных
структур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум,
блокируя сульфгидрильные группы белковых молекул, входящих в состав
мембран.
ИНДИКАТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ - ФЕРМЕНТЫ
Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря
содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших
функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в
печени – необходимое условие ее нормального функционирования. Ферменты
имеют белковую природу и синтезируются рибосомами. Вместе с тем, все
клеточные органеллы обладают своим специфическим набором ферментов,
определяющим их биологическую роль. Митохондрии содержат в основном
ферменты энергетического обмена (ферменты окислительного фосфорилирования
цикла Кребса, АТФазу и др.). С гранулярной эндоплазматической сетью связаны
ферменты белкового синтеза, с гладкой ее частью – ферменты углеводного,
липидного обмена, большинство реакций детоксикации, с лизосомами – основные
гидролазы.
В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу.
Другой путь их разрушения – прижизненная термическая инактивация. Некоторые
ферменты выделяются с желчью (щелочная фосфотаза, лейцинаминопептидаза, j –
глутамилтранспептидаза) или с мочой ( амилаза).
В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и
их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови.
Выделяют следующие группы ферментов.
Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в физиологических
условиях выделяются в кровь ( холинэстераза, церулоплазмин).
Индикаторные ферменты выполняют внутриклеточные функции (ЛДГ, АлАТ,
АсАт, альдолаза и др.) В физиологических условиях их содержание в крови
небольшое.
Экскреторные ферменты образуются в печени, в физиологических условиях
выделяются с желчью (лейцинаминопептидаза, бета – глюкуронидаза, 5 –
нуклеотидаза, щелочная фосфатаза).
По локализации ферменты подразделяют следующим образом:
а) универсально распространенные ферменты, активность которых
обнаруживается не только в печени, но и в других органах –
аминотрансферазы, фруктозо –1 – 6 – дифосфатальдолаза;
б) печеночноспецифические ( органоспецифические) – ферменты, активность
которых выявляется только в печени, ( урокиназа, аргиназа, фруктозо – А-
фосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа,
орнитинкарбамилтрансфераза и др.);
в) клеточноспецифические ферменты печени относят преимущественно к
гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам или желчным канальцам (5 -
нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, j – глутамилтранспептидаза);
г) органоспецифические ферменты – маркеры определенных органелл
гепатоцита:
. Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза,
лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);
. Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа,
малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа);
. Лизосомальные ( кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза,
( –глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, ( – глюкуронидаза,
рибонуклеаза,);
. Микросомальные (глюкозо – 6 –фосфатаза );
. Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);
. Эндоплазматические ( ферменты детоксикации и конъюгации).
Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменениями клеточных
мембран, и в кровь высвобождаются индикаторные ферменты, которые являются
маркерами повреждения.
Выделяют 4 основных патологических синдрома поражения печени
1. Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости мембран
гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей
клеток в межклеточное пространство и кровь. Для синдрома цитолиза
характерны: повышение активности в крови ферментов – индикаторов
цитолиза и печеночно – клеточных некрозов – АлАТ, АсАТ,
альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ, и ее изоферментов ЛДГ – 4 и ЛДГ-
5; гипербилирубинемия; повышение в сыворотке крови концентрации витамина
В12 и железа.
2. Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции
печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и
поражением мельчайших желчных протоков. Синдром холестаза
сопровождается повышением активности щелочной фосфатазы,
лейцинаминопептидазы, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 – нуклеотидазы;
гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов,
бета - липопротеидов, желчных кислот, гипербилирубинемией.
3. Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменения основных
проб печени, оценивающих поглотительно – экскреторную, метаболизирующую
и синтетическую функции печени. Он включает:
а)печеночную (продукционную) гиперазотемию - повышение уровня
сывороточного аммиака, фенолов, индикана, ароматических аминокислот, (
фенилаланина, тирозина, триптофана);
б) недостаточность синтетической функции печени – снижение уровня
альбуминов, прокоагулянтов (II, V, VII факторов свертывания крови),
протромбина, холестерина, падение активности холинэстеразы в сыворотке
крови.
4. Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток
иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы.
Для этого синдрома характерно: повышением уровня гамма – и
бетаглобулинов, а также общего белка сыворотки крови;
иммуноглобулинов А, G, М; появление неспецифических антител, в том
числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям; изменение
количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов,
супрессоров); изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой,
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6
