усиливающих перистальтику; разрушение препарата в кишечнике; задержка

препарата в пищеводе при приёме его в положении лежа с небольшим

количеством воды, тогда как надо принимать лекарства внутрь только в

положении сидя и запивать 3-4 глотками воды. В результате этого даже в

портальную систему , а затем и в системное кровообращение поступает лишь

какая-то часть лекарства, принятого внутрь.

Важное значение имеет при этом механизм "кишечно-печеночной циркуляции"

лекарства (повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника).

Лекарственное вещество, попадая в печень, образует конъюгаты, например с

глюкуроновой кислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет

кишечника. Будучи ионизированным соединением, этот конъюгат в просвете

кишечника подвергается действию ферментов и бактерий, которые разрушают

конъюгат и тем самым высвобождают из него свободное лекарство. После этого

лекарственное вещество вновь всасывается через слизистую кишечника, после

чего повторно абсорбируется (рсабсорбцпя) через слизистую кишечника и опять

попадает в печень, где цикл повторяется с образования конъюгатов с

глюкуроновой кислотой и т. д. При таких повторных циркуляциях лекарственное

вещество каждый раз частично мстаболизируется и постепенно в виде

метаболитов выводится с фекалиями. И все же такой механизм "кишечно-

печеночной циркуляции" способен более длительно поддерживать эффект ряда

препаратов (индометацин и др.).

Способ приёма лекарства внутрь наиболее удобный, относительно безопасный

и экономичный. Однако при таком способе требуется активное участие больного

в соблюдении режима частоты приёма назначенной дозы лекарства, притом часто

нескольких лекарств одновременно. Абсорбция лекарства бывает неполной и

нестабильной, если лекарство плохо растворимо и медленно абсорбируется. Она

также зависит от времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Приём пищи может повлиять:

1) на растворимость и абсорбцию препаратов, что приводит к повышению

биоусвояемости ряда препаратов (пропранолол, метопролол, гидралазин,

фенитоин, спиронолактон и др.) или к задержке абсорбции других

препаратов (дигоксин, фуросемид, ацетилсалициловая кислота и др.);

2) на "эффект первого прохождения лекарства через печень";

3) на скорость элиминации (выведения из организма) лекарства. Например,

богатая белком пища повышает, а богатая углеводами понижает скорость

элиминации эуфиллина.

Сублингвальный (с/л) метод приёма может привести к более высокой

абсорбции лекарства через слизистую рта и к более высокой концентрации

препарата в крови, по сравнению с этими параметрами при приёме внутрь по

следующим причинам:

большая часть лекарства при с/л приёме не проходит через печень и не

метаболизируется в ней; не разрушается секретами желудочно-кишечного

тракта; не связывается в нем составом пищи. Однако таким способом нельзя

принимать лекарства неприятного вкуса или запаха, а также раздражающие

слизистую оболочку или быстро разрушающиеся в полости рта. С/л приём в

принципе возможен для нитроглицерина, нифедипина (предварительно разжевывая

обычную таблетку; при этом абсорбция, по-видимому, осуществляется

дистальнее, а не в полости рта), морфина, атропина, стрихнина, строфантина,

а также, возможно, стероидных препаратов, гепарина и некоторых ферментов.

Однако некоторые из указанных лекарств, к сожалению, либо обладают

нежелательными органолептическими свойствами, либо быстро разрушаются в

полости рта.

Буккальный метод приёма, или аппликация лекарства на слизистую оболочку

полости рта, отличается от с/л приёма тем, что специальную лекарственную

форму, например полимерную пленку (пластинку) с нитроглицерином

(тринитролонг) или с изосорбида динитратом (динитросорбилонг) наносят на

определенные участки слизистой рта (см. подробно в гл. II), где благодаря

адгезивным свойствам она фиксируется на участке слизистой. При последующем

медленном "рассасывании" лекарственной пленки быстро начинается абсорбция

лекарства через слизистую полости рта непосредственно в системное

кровообращение, минуя печень и неизбежный в этом органе метаболизм при

первом прохождении. Положительные стороны способа, а также его ограничения

подобны таковым для способа с/л приёма лекарств. Однако в отличие от с/л

приёма этот способ может быть использован для пролонгирования действия

лекарств, например нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также, возможно

для замены парентерального введения некоторых лекарств, в частности

нитратов.

Ингаляционный способ позволяет некоторым сердечно-сосудистым средствам,

например нитроглицерину, значительно быстрее абсорбироваться через

слизистую полости рта, чем при с/л приёме. Этот способ больше всего

пригоден для введения аэрозолей и порошков в бронхи при бронхолегочных

заболеваниях для достижения в них высоких концентраций препарата. Однако

сердечно-сосудистые препараты в виде аэрозолей, напротив, не должны

попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой гипотонии при таком

введении, например нитратов. Поэтому при их применении следует задержать

дыхание, а струю лекарства направлять в сторону щеки или под язык. С

экологической точки зрения неприемлемы аэрозоли с фреоном. Ингаляционный

способ введения лекарств намного дороже с/л способа приёма, например

нитроглицерина или изосорбида динитрата. При этом способе не исключена

опасность передозировки препарата при быстрых повторных нажатиях клапана, а

также попадания аэрозоля или порошка в помещение, где могут находиться

люди, которым противопоказаны препараты подобного рода.

Трансдермальный (накожный) способ введения через неповрежденную кожу

приемлем для небольшого числа лекарств. Абсорбция при таком способе

пропорциональна растворимости лекарства в липидах, так как эпидермис

представляет собой липоидный барьер. Она также зависит от площади

аппликации трансдермальной формы в виде пластыря, диска или менее

современной формы в виде мази. Этот способ применения нитроглицерина в

настоящее время не столь популярен, как в 80-х годах, из-за нестабильности

абсорбции, а также местного раздражающего действия и повышенной частоты

развития толерантности (и даже тахифилаксии) к нитратам.

Ректальный способ применяют у больных с рвотой, в бессознательном

состоянии, при застойных явлениях в области желудочно-кишечного тракта.

После абсорбции в прямой кишке лекарство поступает в системное

кровообращение, минуя печень.

Однако при таком приёме абсорбция лекарств нерегулярная и неполная, а

многие препараты вызывают раздражение слизистой прямой кишки.

Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей.

Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим

сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы приводит к снижению их

концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный

(несвязанный) препарат проходит через мембраны.

Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической

активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в

состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные вещества

накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать,

исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН,

связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его

распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с

белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.

Нарушение связывания лекарственных веществ наблюдается при снижении

концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей

способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже

снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может

привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина.

Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида

происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.

Биотрансформация лекарственных средств.

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-

химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе

которых образуются пол.ярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые

легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты

лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем

исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к

образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в

организм веществами.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в

организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции

метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы:

катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и

катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К

несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В

основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с

эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион,

метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными

препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную,

карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула

Страницы: 1, 2, 3, 4