Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых
препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и
клинических испытаниях лекарственных средств.
Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут
быть описаны с помощью ряда параметров.
Константы скорости элиминации (Кеl), абсорбции (Ка) и экскреции (Кех)
характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма
путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места
введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.
Период полувыведения (T1/2) - время, необходимое для уменьшения вдвое
концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации
(Т1/2= 0,693/Kel). Период полуабсорбции (Т1/2,() время, необходимое для
всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь,
пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,(=0,693/Ка).
Распределение препарата в организме характеризуют период
полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная)
концентрации, объем распределения. Период полураспределения (Т1/2,() -
время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной
50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями.
Кажущаяся начальная концентрация (Со)- концентрация препарата, которая была
бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном
распределении по органам и тканям.
Равновесная концентрация (Css) – концентрация препарата, которая
установится в плазме (сыворотке)крови при поступлении препарата в организм
с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через
одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную
(CsSmax) и минимальную (Cssmin)равновесные концентрации. Объем
распределения препарата (Vd)характеризует степень его захвата тканями из
плазмы (сыворотки) крови. Vd (Vd= D/Co) - условный объем жидкости, в
котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы
получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в
сыворотке крови (Со).
Общий клиренс препарата (Clt) характеризует скорость "очищения"
организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (С1г) и
внепочечный (С1ег) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного
вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью).
Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.
Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) - площадь фигуры,
ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC=CO/Kel).
Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами - объемом
распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в
организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе)препарата,
попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой
(от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt, например,
площадь под кривой от 0 до 8 ч - AUC8.
Абсолютная биодоступность (f) - часть дозы препарата (в %), которая
достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна
отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь,в мышцу и др.) к
AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют
для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого
введения. Она равна отношению (AUC'/AUC)(D/D') после введения двух
сравниваемых форм. Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы
препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в
виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так
называемого пресистемного метаболизма, или "эффекта первичного
прохождения".
Фармакокинетические факторы:
Абсорбция- процесс поступления вещества из места введения в системное
кровообращение. Далее лекарство должно пройти через несколько мембран,
прежде чем оно достигнет своего рецептора. Клеточные мембраны содержат
липопротеиды, и через них лекарство проникает путем диффузии, фильтрации
или активным транспортом.
Диффузия - пассивное прохождение лекарства путем пенетрации через
водяные канальцы в мембране либо путем растворения в мембране. Такой
механизм свойственен для неионнзированных неполярных, растворяющихся в
липидах, и полярных (т. е. в виде электрического диполя) химических
соединений. Большинство лекарств представляют собой слабые органические
кислоты и основания. Поэтому они ионизируются в водных растворах в
зависимости от рН среды, которая имеет значения:
. в желудке около 1,0;
. в верхнем отделе кишечника около 6,8;
. в нижнем отделе тонкой кишки около 7,6;
. в слизистой полости рта 6,2-7,2;
. в крови 7,4+0,04;
. в моче 4,6-8,2.
Механизм диффузии наиболее важен для абсорбции лекарств.
Фильтрация - проникновение лекарства через поры в клеточной мембране в
результате гидростатического или осмотического градиента по обе стороны
мембраны. Такой механизм абсорбции свойственен многим растворимым в воде
полярными неполярным химическим соединениям. Вместе с тем, из-за небольшого
диаметра пор в клеточных мембранах (от 0,4 им в мембранах эритроцитов и в
эпителии кишечника, 4 нм в эндотелии капилляров) такой механизм абсорбции
лекарств имеет небольшое значение. Только для прохождения лекарства через
почечные клубочки такой механизм играет важную роль.
Активный транспорт. В отличие от диффузии, прохождение лекарства по
такому механизму абсорбции требует активного потребления энергии, так как
лекарству приходится преодолевать химический или электрохимический градиент
с помощью переносчиков (компонентов мембраны), которые образуют с ним
комплексы. Переносчики обеспечивают селективный транспорт благодаря
образованию специфического комплекса и насыщения клетки лекарством даже при
невысокой концентрации его вне клетки. Абсорбция лекарств, в основном,
происходит в тонком кишечнике благодаря огромной поверхности его слизистой
(около 4500 м2) и особенностям его эпителия, через который жидкость быстро
проходит вследствие разницы в осмотическом давлении из-за наличия в
просвете кишечника пищи. Толстый отдел кишечника так-же способен
абсорбировать лекарства при приёме лекарственных форм с медленным
высвобождением. В то же время абсорбция из желудка не играет большой роли
из-за малой его поверхности по сравнению с тонким кишечником и быстрого его
опорожнения (период полувыведеипя составляет около 30 мин).
Факторы, влияющие на абсорбцию лекарств из желудочно-кишечного тракта
1. Характер кинетики препарата. При кинетике первого порядка - скорость
пассивной диффузии пропорциональна количеству остающегося в желудочно-
кишечном тракте лекарства. Такая кинетика характерна для препаратов при
внутримышечном, подкожном и ректальном введении. Период полувыведеиия
(время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину) при такой
кинетике не зависит от концентрации лекарства в крови. При кинетике
нулевого порядка - скорость прохождения лекарства независима от
концентрации лекарства в желудочно-кишечном тракте.
2. Особенности лекарственной формы для приёма внутрь. Быстрорастворимые
лекарства, например в виде водных растворов, абсорбируются быстрее, а
растворимые в масляных растворах или твердые абсорбируются медленнее.
3. Поверхность абсорбции и способ введения.
4. Присутствие в желудочно-кишечном тракте ряда других препаратов или
пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию лекарства.
5. Моторика различных отделов желудочно-кишечного тракта.
Абсорбция и способы введения лекарства
Внутривенный (в/в) способ, а также редко внутриартериальный применяют
при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих
сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро
разрушающиеся (с периодом полувыведения в несколько минут), которые можно
вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную
концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем
100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает
тканей и рецепторов. Этот способ позволяет дозировать поступление
лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую
веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия
на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен
риск побочных эффектов. Лекарства вводят либо болюсом, либо с помощью
медленной инфузии. Такой способ введения непригоден для масляных или
нерастворимых в воде лекарств.
Подкожный (п/к) способ обеспечивает быструю абсорбцию из водных
растворов немедленную из некоторых, в основном, масляных растворов. Иногда
п/к вводят нерастворимые суспензии или имплантируют твердые таблетки.
Нельзя вводить п/к большие объёмы лекарств, а также раздражающие вещества.
Абсорбция снижается при недостаточности периферического кровообращения.
Повторные инъекции в одно и то же место могут привести к липоатрофии и
неравномерной абсорбции (например, при п/к инъекции инсулина).
Внутримышечный (в/м) способ обеспечивает абсорбцию почти так же, как и
при п/к введении. Способ пригоден для введения умеренных объёмов масляных
растворов и некоторых раздражающих веществ.
Приём внутрь приводит к колебаниям величины абсорбции в зависимости от
многих факторов: приём пищи; одновременный приём других препаратов,
Страницы: 1, 2, 3, 4
