того, что представляет собой каждая хромосома человека в химическом,

цитологическом и генетическом отношении, важно для правильного понимания

происхождения хромосомных нарушений и обусловленных ими аномалий развития,

а следовательно, и поиска путей исправления этих отклонений.

Хромосомные болезни клиницисты начали изучать еще до установления точного

числа хромосом человека. Например, синдромы Клайнфелтера и Шерешевского —

Тернера были четко описаны до открытия хромосомной этиологии этих

заболеваний и хорошо известны врачам. К хромосомным болезням относят такие

формы патологии, при которых наблюдаются, как правило, нарушения психики и

множественные врожденные пороки различных систем организма человека.

Генетической основой таких состояний являются хромосомные мутации —

численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических

или половых клетках.

Термин «болезнь» по отношению к хромосомным аномалиям, как аутосомных,

так и половых хромосом, употребляется не совсем справедливо. Болезнь — это

процессуальность, т. е. закономерная смена симптомов и синдромов во

времени. Болезнь имеет продрому, начало, стадию полного развития и исходное

состояние. Совокупность же специфических признаков, характеризующих любую

хромосомную аномалию, является конституцио-нальной, врожденной и признаки

эти непрогредиентны.

Большинство хромосомных болезней возникает спорадически в результате

геномной и хромосомной мутаций в гаметах здоровых родителей или на первых

делениях зиготы. Хромосомные изменения в гаметах приводят к развитию так

называемых полных, или регулярных, форм нарушения кариотипа, а

соответствующие изменения хромосом на ранних стадиях развития эмбриона

являются причиной возникновения соматического мозаицизма, или мозаичных

организмов (наличие в организме двух или более клеточных линий с разным

числом хромосом). Мозаицизм может касаться как половых хромосом, так и

аутосом. Мозаики, как правило, имеют более «стертые» формы заболевания, чем

люди с измененным числом хромосом в каждой клетке. Так, ребенок с мозаичным

вариантом болезни Дауна может иметь нормальный интеллект, но физические

признаки этого заболевания остаются.

Число аномальных клеток может быть различным: чем их больше, тем более

ярко выражен симптомокомплекс той или иной хромосомной болезни. В некоторых

случаях удельный вес аномальных клеток так невелик, что человек кажется

фенотипически здоровым.

В некоторых случаях установить мозаицизм оказывается не так просто,

поскольку клон аномальных клеток имеет в онтогенезе тенденцию к элиминации.

Иначе говоря, число таких клеток может быть у взрослого человека

относительно мало, в то время как в эмбриональный и ранний постнатальный

период их удельный вес был достаточно велик, что привело к развитию

выраженных клинических симптомов болезни. Однако, несмотря на известные

трудности изучения мозаицизма, его открытие и исследование вносят ясность в

проблему стертых и рудиментарных форм хромосомных болезней.

В основе классификации хромосомных болезней лежат типы мутаций.

Хромосомные мутации (числовые или структурные) возможны в соматических или

половых клетках, они возникают в результате числовых или структурных

изменений хромосом или их сочетания. Числовые изменения сводятся к наличию

добавочных хромосом или отсутствию одной из хромосом. В первом случае

говорят о трисомии по какой-либо из 23 хромосом, во втором — о моносомии.

Реже можно наблюдать нарушение плоидности хромосомного набора (увеличение

на полный гаплоидный набор).

Структурные изменения хромосом у человека хотя и встречаются намного

реже, чем численные аберрации, представляют интерес как общетеоретический,

так и клинический. Можно выделить два основных типа перестроек:

внутрихромосомные и межхромосомные. В свою очередь перестройки могут быть

сбалансированными, т. е. в геноме присутствуют все локусы, однако их

расположение в хромосомах отличается от исходного нормального.

Несбалансированные перестройки характеризуются утратой или удвоением

участков хромосомы. Внутрихромосомные перестройки, связанные с

перестройками внутри одного плеча хромосомы, называются парацентричес-кими.

Крайние участки без центромеры называются фрагментами и они обычно

утрачиваются в ходе митоза.

Деления — это утрата части хромосомы, происходящая в результате двух

разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между

разрывами. У человека известна делеция хромосомы 5. Такая делеция

выражается в синдроме «кошачьего крика». Дупликация—это удвоение сегмента

хромосомы, в результате чего клетка организма становится полиплоидной по

данному сегменту. Если дупликация находится непосредственно за исходным

участком хромосомы, то это называется тандем-дупликацией. Кроме того,

дупликации могут быть локализованы в других участках хромосомы. Большинство

таких перестроек детальны, а те индивиды, которые с ними выжили, как

правило, не способны оставить потомство.

В случае инверсии участок хромосомы разворачивается на 180° и разорванные

концы соединяются в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает

центромера, то такую инверсию называют перицентрической. Если инверсия

затрагивает только одно плечо хромосомы, то она называется

парацентрической. Гены в инвертированном участке хромосомы располагаются в

обратном по отношению к исходному в хромосоме порядке.

К межхромосомным перестройкам относят транслокации — обмен сегментами

между хромосомами. Различают следующие типы транслокаций: 1) реципрокная

транслокация, когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами; 2)

нереципрокная транслокация, когда сегмент одной хромосомы переносится в

другую; 3) транслокация типа центрического соединения, когда после разрывов

в околоцентромерном районе соединяются два фрагмента с центромерами таким

образом, что их центромера соединяется, образуя одну. Транслокационный

синдром Дауна возникает именно таким образом. При этом больные имеют

выраженную симптоматику болезни Дауна, но в их кариотипе всего 46 хромосом,

причем хромосом 21 и Х — две, третья транслоцирована на хромосому группы D

(возможно, хромосому 15). Исследование кариотипов их родителей показало,

что чаще всего фенотипически нормальные матери имеют 45 хромосом и точно

такую же транслокацию хромосомы 21, как и ребенок.

Хромосомные болезни можно классифицировать по тому, какая из систем

хромосом — половая или аутосомная — вовлекается в патологический процесс.

До настоящего времени точной общепринятой классификации хромосомных

болезней нет. Это связано со многими причинами, в частности, с тем, что

патогенетические механизмы хромосомных нарушений еще не выяснены.

Большинство хромосомных аберраций по-прежнему относят к группе синдромов.

Лишь некоторые из них можно назвать болезнями. Это в полной мере

справедливо для болезней Дауна и Клайнфелтера.

Какова же общая клиническая характеристика хромосомных болезней? Почти

все они сопровождаются множественными нарушениями скелета, психики.

Отмечаются врожденные пороки наружных и внутренних половых органов, их

замедленный рост. Нарушается деятельность нервной, эндокринной и других

систем, снижена генеративная функция, наблюдается четкое повышение

смертности среди лиц с хромосомными аномалиями.

Диагностические признаки разделяются на 3 группы. А — комплекс признаков,

позволяющих лишь заподозрить хромосомную аномалию. Это общие признаки:

физическое недоразвитие, ряд дизморфий мозгового и лицевого черепа

(деформация ушных раковин и их низкое расположение, микроцефалия, эпикант,

высокое небо), косолапость, клинодактилия мизинцев, некоторые пороки

развития внутренних органов (сердца, почек, легких). В — признаки

встречаются в основном при определенных хромосомных болезнях. Их сочетание

позволяет в большинстве случаев диагностировать хромосомную аномалию. Среди

характерных, наиболее часто встречающихся признаков этой группы при

трисомии хромосомы 18 следует назвать долихоцефалию (89,6% случаев),

флексорное положение кистей (96,1 %), «стопу-качалку» (76,2%), короткий и

широкий I палец стопы (70,6% случаев); при трисомии по хромосоме

13—расщелину верхней губы и неба (68,7 % случаев), флексорное положение

кистей (44,4%), косоглазие (31,4%), дефект скальпа (30,5 % случаев) и др. С

— признаки характерны только для одной хромосомной аномалии, например,

«кошачий крик»—при синдроме 5р—-, алопеция при синдроме 18р.

Хромосомным болезням свойственна чрезмерная фенотипическая (клиническая)

вариабельность. Часто при одних и тех же хромосомных аномалиях клинические

признаки выражены по-разному. В качестве примера можно привести болезнь

Дауна, при которой поражение психики проявляется слабоумием от легких до

тяжелых степеней (дебильность — имбецильность — идиотия). Выраженность

клинических проявлений хромосомных болезней зависит от многих причин, среди

которых следует отметить генотипические и паратипические факторы, состав

поражаемых генов, размер аберрации и индивидуальность хромосомы, процент

мозаичных клеток в организме и т. д. Иногда при низком содержании!

мозаичных клеток клиническая картина бывает стертой." Это особенно часто

наблюдается при мозаицизме по половым хромосомам. Обращает на себя внимание

и то, что, как правило, клинические проявления у больных с аутосомными

аберрациями намного тяжелее, чем у больных с нарушением в системе половых

хромосом. Следовательно, жизнеспособность больных с аберрациями половых

Страницы: 1, 2, 3, 4