продукцией эндогенного g-интерферона, повышением фагоцитарной активности и
антителообразования. Глицирризин применяется в лечении хронического
репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40
мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают
не менее года, после чего назначается ИФН. Такое предлечение потенцирует
последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg,
а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV. Допускается и прямое
ингибирующее влияние глицирризина на репликативную активность HBV.
Амантадин — препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние
годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами.
Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день
в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута
биохимическая ремиссия и у более 50% снизилась виремия [1]. В ряде
европейских стран (Австрия, Германия) официально применяются схемы
«тройной» терапии хронического гепатита С, в ходе которой наряду с ИФН-? и
рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин,
ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота
доказанного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не-1b-генотипом
вируса составляет 60 — 70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не
ответивших до этого на монотерапию ИФН-? или с рецидивом после ее отмены
[12].
Тимозин-? — пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать
иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для
лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-? 2
раза в день на 6 — 12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное
лечение тимозином-? в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-? в
дозе 3000000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год
эффективность терапии составляет 40 — 73% [1].
Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике.
Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений
создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о которых нельзя
не упомянуть. Помимо недавно вышедших на рынок конъюгированных
рекомбинантных ИФН-? пролонгированного действия, которые сейчас всесторонне
изучаются практической медициной, интересным представляется применение в
будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов
вируса гепатита С — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу,
принимающих участие в механизмах репликации. Клинические испытания проходит
схема генной терапии хронического гепатита В с использованием
противосмысловых олигонуклеотидов и рибозимов. Разработан также
принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в
качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы», Pipe-line)
выступает наиболее стабильная часть генома — Core-протеин. Результатом
такого подхода стало создание препарата heptozyme, проходящего сейчас
вторую фазу клинических испытаний [11, 12].
4. Побочное действие препаратов интерферона.
Одним из факторов, ограничивающих широкое применение препаратов интерферона
в клинической практике, является наличие у них побочных эффектов.
Выраженность побочных эффектов может широко варьировать и зависит от целого
ряда факторов: состава препарата (класс интерферона, стабилизаторы,
входящие в состав препарата), режима дозирования, пути введения,
лекарственной формы препарата и состояния больного.
Очень часто причиной, вынуждающей врача отказаться от проведения и (или)
продолжения лечения препаратами интерферона, является развитие побочных
эффектов. В целом 10,7% больных прекращают лечение вследствие развития
побочных эффектов. В таких случаях, на наш взгляд, необходимо четко
представлять, какого характера эффекты имеют место у каждого конкретного
больного. Существуют побочные эффекты, требующие немедленной отмены
препарата (анафилактические реакции, отек легких и др.), снижения дозы и
(или) изменения режима дозирования (умеренная анемия, некоторые психические
расстройства), и эффекты, не требующие отмены препарата ("гриппоподобные"
симптомы).
а. Природные ?-ИФН
Одной из причин возникновения побочных эффектов является введение препарата
в высоких дозах. Наиболее часто наблюдаются "гриппоподобные" симптомы:
озноб, иногда дрожь, лихорадка, головная боль, общее недомогание, миалгия.
Препараты обладает дозозависимой токсичностью, связанной с развитием общих
"гриппоподобных" симптомов. Указанные явления обычно становятся менее
выраженными или исчезают при введении парацетамола и имеют тенденцию к
уменьшению в процессе терапии. Однако при продолжении терапии возможно
появление сонливости, слабости, чувства усталости, которые сопровождаются
потерей аппетита и снижением массы тела.
Система кроветворения. Возможно угнетающее влияние на костный мозг, которое
приводит к падению количества лейкоцитов (особенно гранулоцитов),
тромбоцитов и снижению уровня гемоглобина. Кроме того, возможны нарушения
процесса свертывания крови, что может вести к увеличению риска
возникновения геморрагий. Редко развиваются иммунная тромбоцитопения,
гемолитическая анемия.
Центральная нервная система. Увеличение медленной волны активности на ЭЭГ,
тяжелая депрессия, апатия, спутанность сознания, кома. В некоторых случаях
возможны эпилептические припадки; у детей эти приступы могут сопровождаться
резкими подъемами температуры. Имеются сообщения о развитии двигательных
расстройств (включая экстрапирамидные и мозжечковые нарушения ) у
пациентов, страдающих раком.
Сердечно-сосудистая система. В отдельных случаях - артериальная гипотензия,
гипертензия, аритмии. Имеются отдельные сообщения о развитии инфаркта
миокарда, нарушений мозгового кровообращения, ишемических нарушений
периферического кровообращения.
Желудочно-кишечный тракт. Иногда тошнота, рвота, диарея. Возможно повышение
уровня печеночных ферментов, которое обычно носит транзиторный характер, но
в некоторых случаях может быть более постоянным. Описаны случаи некроза
печени.
Мочевыделительная система. Редко - нефротический синдром и (или) почечная
недостаточность (особенно у пациентов с миеломатозом и предшествующими
нарушениями функции почек различной степени).
Аллергические реакции. В единичных случаях - крапивница, кожная сыпь,
узловатая эритема.
Местные реакции. У некоторых больных отмечается местная реакция в области
введения препарата.
Прочие. В единичных случаях - воспаление слизистых оболочек; редко, при
длительном лечении - аллопеция. Могут встречаться гипотиреоидизм, изменения
уровня антидиуретического гормона. После повторного внутривенного введения
очень высоких доз препарата (100-200x106 МЕ) возможно развитие
гипокальциемии и гиперкалиемии. Повышение риска развития инфекций.
б. Природные ?-ИФН
При введении природных ?-ИФН иногда возникают аллергические реакции,
наиболее часто в виде крапивницы, при которых препарат отменяют. Могут
развиваться лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия. Нередко
возрастает уровень печеночных трансаминаз, а также щелочной фосфатазы и
лактатдегидрогеназы, появляется альбуминурия.
Ухудшение общего состояния больного проявляется в повышении температуры
(снимается введением жаропонижающих средств), появлении озноба, общей
апатии и др. Могут появиться головная боль, ощущение тяжести в голове,
бессонница и головокружение. При локальном введении препарата в опухоль
головного мозга возможен судорожный синдром, требующий прекращения
введения. При местном введении в злокачественную меланому кожи в месте
введения могут возникнуть болезненность, краснота, ощущение жжения,
отечность, пигментация. Из прочих симптомов отмечаются боль в суставах,
иногда миалгии, чувство сдавления в груди, гипергидроз.
в. Рекомбинантные ?-интерфероны
Побочные эффекты, характерные для этой группы интерферонов, изучены и
описаны наиболее детально. 15 лет клинического изучения рекомбинантных
препаратов ?-ИФН показало их безопасность и сравнительно хорошую
переносимость.
Так, например, безопасность интрона-А была оценена в клиническом
исследовании 876 пациентов с разными типами онкопатологии [211]. Пациенты
получали интрон-А в диапазоне доз от 1 до 200x106 МЕ/м2 в течение от менее
чем 1 недели до более чем 99 недель. Препарат вводили внутривенно, подкожно
или путем комбинации этих двух путей введения. Выраженность каждой реакции
оценивалась согласно WHO-классификации: степень 0 - отсутствие реакции; 1 -
слабая; 2 - умеренная; 3 - сильная; 4 - очень сильная или опасная для жизни
Литература
1. Недогода В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени
// Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 6. С. 3 - 16.
2. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения
печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени // Русский
медицинский журнал. 1995. № 6. С. 26 - 30.
3. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт
лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости
фармакотерапии. 2000. № 8. С. 3 - 6.
4. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным
болезням "Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже
веков". М., 1999.
5. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В //
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.
1998. № 5. С. 57 - 60.
6. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного
гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,
колопроктологии. 1998. № 5. С. 61 - 67.
7. Никитин И. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного
железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим
гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,
колопроктологии. 2000. № 3. С. 32 - 36.
8. Вирусный гепатит В: клиника, диагностика, лечение. Информационный
бюллетень Шеринг Плау в РФ. 1998. Июнь. С. 14.
9. Соринсон С. Н., Корочкина О. В., Жданов Ю. Е. и др. Острая фаза
гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С.
40 - 44.
10. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного
ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 3. С. 24 -
30.
11. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии //
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С.
2 - 6.
12. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные
вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы
гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 7 - 11.
13. Петров В. А., Заболотняя Г. А. Индукторы интерферонов в лечении и
профилактике вирусных инфекций // Новые лекарства и новости
фармакотерапии. 2000. № 8. С. 7 - 12.
14. Заболотняя Г. А., Петров В. А. Ламивудин в лечении хронического
гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С.
13 - 19.
15. Roti E., Minelly R., et al. Multiple changes in thyroid function in
patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant
interferon-alpha // The American Journal Of Medicine. 1996. November.
Volum 101. P. 482 - 487.
16. Leung N. Liver disease - significant improvement with lamivudine //
Journal of Medicine Virology. 2000. № 61. P. 380 - 385.
Страницы: 1, 2, 3
