Содержание
- Введение
- Химическая структура цефалоспоринов
- Механизм действия цефалоспоринов
- Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам
- Классификация цефалоспоринов
- Фармакология цефалоспоринов
- Цефалоспорины 1-го поколения
- Цефалоспорины 2-го поколения
- Цефалоспорины 3-го поколения
- Цефалоспорины 4-го поколения
- Побочные эффекты цефалоспоринов
- Список используемой литературы
Введение
Создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса
цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событием в истории
химиотерапии бактериальных инфекции. В настоящее время, очевидно, что по
ряду важнейших параметров: спектру антибактериального действия,
фармакокинетике, безопасности и др., цефалоспорины превосходят антибиотики
многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных
средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.
Рождение цефалоспоринов справедливо связывают с работами G.Brotzu,
предположившего в начале 40-х годов, что периодическое самоочищение сточных
вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов.
В 1945 г. ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее
время именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший выраженной
антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и
грамотрицательным микроорганизмам. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.)
явилось детальное изучение С.acremonium рабочими группами H.Florey и
E.P.Abraham. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить
бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для
получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты - структурной основы
цефалоспоринов.
В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса
цефалоспоринов - цефалоридин, однако широкое клиническое применение
цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов. В настоящее время
насчитывается более 50 цефалоспоринов (рис. 1), поэтому нет ничего
удивительного в том, что врач испытывает немалые затруднения при выборе
нужного препарата в соответствии с показаниями. В связи с этим целью
настоящей лекции является объективная оценка возможностей цефалоспоринов в
современной клинической практике.
Рис.1. "Древо" цефалоспоринов (по Periti, 1996)
Химическая структура цефалоспоринов
Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из
бета-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-
аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - общее ядро молекулы цефалоспоринов.
При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается
существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров
фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения (рис. 2).
Рис.2. Цефалоспорины: связь между химической структурой и эффектом
(по W.Graninger, 1994)
Механизм действия цефалоспоринов
Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других бета-
лактамных антибиотиков, по крайней мере частично, обусловлена торможением
синтеза пептидогликана - структурной основы микробной стенки.
Пептидогликаны представляют собой длинные полисахаридные цепи со
своеобразной сетчатой пространственной конформацией, в которых чередуются
остатки N-ацетилглюкозамина (NAG) и N-ацетилмураминовой кислоты (NAM). NAG-
и NAM-пентапептидные остатки пептидогликанов синтезируются в цитоплазме
микробной клетки и транспортируются через цитоплазматическую мембрану.
Далее эти остатки встраиваются в существующую пептидогликанную сеть (в
процессе роста и деления клетки) с участием различных энзимов -
транспептидаз, карбоксипептидаз, эндопептидаз. Собственно эти энзимы,
находящиеся в цитоплазматической мембране, являются местом реализации
антибактериальной активности (мишенями) бета-лактамных антибиотиков, в том
числе цефалоспоринов; они получили название "пенициллинсвязывающие белки"
(penicillin-binding proteins - РВР). В результате образования "длительной"
ковалентной связи бета-лактамного антибиотика и РВР последние
инактивируются. При этом эффект назначаемого бета-лактамного антибиотика
зависит от того, какие РВР инактивируются и какую роль они играют в синтезе
пептидогликана и выживании микробной клетки. Важно также подчеркнуть, что
бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и
размножения микроорганизмов, тогда как "покоящиеся" клетки неуязвимы для
действия антибиотиков.
Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам
Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть
связана с одним из следующих механизмов: а) видоизменением (модификация)
РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов; б) гидролизной
инактивацией антибиотика (бета-лактамазами); в) нарушением проницаемости
внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его
связывания с "мишенью" - РВР.
У грамположительных микроорганизмов цитоплазматическая мембрана
относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликанному
матриксу, с связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В
противоположность этому, наружная мембрана грамотрицательных
микроорганизмов имеет существенно боле% сложную "конструкцию": состоит из
липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для
проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной
клетки (рис. 3). Цефалоспорины "проходят" сквозь наружную мембрану
микробной клетки через так называемые пориновые каналы. В связи с этим,
очевидно, уменьшение проницаемости пориновых каналов может привести к
формированию антибиотикорезистентности.
Рис.3. Схема строения бактериальной стенки грамотрицательных
микроорганизмов
(по P.A.James, 1996)
Снижение сродства РВР к бета-лактамным антибиотикам рассматривают как
ведущий механизм формирования резистентности Neisseria gonorrhea и
Streptococcus pneumoniae к пенициллину. Метициллинрезистентные штаммы
Staphylococcus aureus (MRSA) продуцируют РВР2 (РВР2а), которые
характеризуются значительным снижением аффинности к
пенициллиназарезистентным пенициллинам и цефалоспоринам. Способность этих
"новых" РВР2а к замещению эссенциальных РВР (с более высоким сродством к
бета-лактамам) в конце концов, приводит к формированию устойчивости MRSA ко
всем цефалоспоринам.
Однако объективно наиболее клинически значимым механизмом развития
устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция
бета-лактамаз. Эти инактивирующие антибиотики энзимы кодируются хромосомами
или плазмидами (плазмиды - фрагменты внехромосомной ДНК, которые
размножаются внутри бактерий). Бета-лактамазы широко распространены среди
грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом
грамположительных бактерий (стафилококки). Связывание бета-лактамазы с бета-
лактамным антибиотиком катализирует гидролиз "критической" аминной связи
лактамного кольца, что и приводит к инактивации антибиотика.
Грамположительные микроорганизмы высвобождают бета-лактамазы
непосредственно в окружающее их внеклеточное пространство. При этом
известно, что большинство цефалоспоринов (за исключением, пожалуй,
цефалоридина) достаточно устойчиво к гидролизующему действию
стафилококковой бета-лактамазы. В связи с этим антистафилококковая
активность цефалоспоринов зависит главным образом от их сродства к
эссенциальным стафилококковым РВР. Так, например, цефамицины и цефтазидим,
являясь достаточно бета-лактамазостабильными, демонстрируют низкую
антистафилококковую активность вследствие низкого сродства к РВР S.aureus.
Бета-лактамазная резистентность грамотрицательных бактерий к
цефалоспоринам имеет более сложный характер. У этих микроорганизмов бета-
лактамазы "заключены" в периплазматическом пространстве. Важно подчеркнуть,
что повышение продукции бета-лактамаз или новообразование энзимов с
повышенным сродством к антибиотику является основной причиной
распространения цефалоспоринрезистентных штаммов среди грамотрицательных
микроорганизмов. При этом высокий уровень продукции TEM-I или SHV-I*(Чаще
всего в названиях бета-лактамаз учитываются основные субстраты-антибиотики,
фамилии исследователей или пациентов. Так, например, термин "ТЕМ" стали
использовать для обозначения плазмидных энзимов, первоначально выделенных
из микроорганизмов у больного Temorina, a SHV - англоязычная аббревиатура
термина "сульфгидрильная вариабельность”), двух наиболее часто
встречающихся плазмидассоцируемых бета-лактамаз бактерий семейства
Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp.,
Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формированием
резистентности не только к пенициллинам - ингибиторам бета-лактамаз, но и к
цефалотину, цефамандолу, цефоперазону.
Отдельные представители семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter
spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens,
Providencia spp.), а также Pseudomonas aeruginosa демонстрируют способность
к продукции "индуцибельных" хромосомных цефалоспориназ, характеризующихся
высоким сродством к цефамицинам и цефалоспоринам 3-го поколения. Индукция
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
