или стабильное "дерепрессирование" этих хромосомных бета-лактамаз в период
"давления" (применения) цефамицинов или цефалоспоринов 3-го поколения в
итоге приведет к формированию резистентности ко всем доступным
цефалоспоринам. Распространение данной формы резистентности увеличивается в
случаях лечения инфекций, прежде всего вызываемых Enterobacter cloaceae и
Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектра действия.
В последнее время были открыты и так называемые бета-лактамазы
расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами (extended-spectrum
beta-lactamases - ESBL). ESBL происходят из ТЕМ-1, ТЕМ-2 или SHV-1
вследствие точечной мутации в активном центре энзимов и продуцируются
преимущественно Klebsiella pneumoniae. Продукция ESBL ассоциируется с
высоким уровнем резистентности к азтреонаму и цефалоспоринам 3-го поколения
- цефтазидиму и др. (табл. 1).
Таблица 1. Чувствительность бетта-лактамных антибиотиков к плазмидным бетта-
лактамазам (по K.Bush et al., 1995)
|Препарат |Отношение к действию ферментов |
| |широкого спектра (ТЕМ-1,2, |расширенного спектра (TEM3-27, |
| |SHV-1) |SHV2-5) |
|Пенициллины|Разрушаются |Разрушаются |
|Цефалоспори|Разрушаются |Разрушаются |
|ны | | |
|1-го |Стабильны |Разрушаются |
|поколения | | |
|2-го |Стабильны |Разрушаются |
|3-го |Стабильны |Разрушаются |
|Цефпиром |Стабилен |Частично стабилен |
|Карбапенемы|Стабильны |Стабильны |
Устойчивость цефалоспоринов 4-го поколения к действию бета-лактамаз еще
предстоит оценить.
Таким образом, цефалоспорины, потенциально активные в отношении
грамотрицательных микроорганизмов, должны первоначально пройти сквозь
наружную стенку, избежать гидролизной деградации в периплазматическом
пространстве под влиянием бета-лактамаз и далее связаться с РВР на
внутренней мембране микробной клетки.
Классификация цефалоспоринов
Наиболее удачной является классификация цефалоспоринов, в которой учтен
спектр антимикробной активности препаратов (табл. 2). При этом в каждом
поколении (генерации) цефалоспоринов выделяют препарат-прототип, свойства
которого используют при создании новых соединений: 1-е поколение -
цефазолин, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепим.
Таблица 2. Сравнительная характеристика антимикробной активности
цефалоспоринов (по P.Periti, 1996)
|Поколение |Чувствительность микроорганизмов |
|антибиотика | |
| |грамотрицательны|грамположительных|
| |х | |
|1-е |++++ |+ |
|2-е |+++ |++ |
|3-е |+ |+++ |
|4-е |++ |++++ |
Цефалоспорины 1-го поколения характеризуются относительно узким
спектром антимикробного действия, преимущественно в отношении
грамположительных кокков. Цефалоспорины 2-го поколения демонстрируют
вариабельную активность в отношении грамположительных кокков и более
выраженное действие против грамотрицательных бактерий. Несмотря на
относительно высокую активность цефамицинов в отношении грамотрицательных
аэробных и анаэробных микроорганизмов, их также относят к цефалоспоринам 2-
го поколения. Цефалоспорины, оказывающие выраженное бактерицидное действие
на грамотрицательные микроорганизмы, объединены в рубрику цефалоспоринов 3-
го поколения; часть из них характеризуется ограниченной активностью в
отношении грамположительных кокков, особенно метициллинчувствительных
штаммов S.aureus. К этому же поколению отнесен и цефсулазин, хотя
клиническое значение этого препарата состоит в том, что он активен
преимущественно против P.aeruginosa.
Цефепим и цефпиром (4-е поколение цефалоспоринов) демонстрируют
наиболее широкий спектр антимикробной активности, включающий
грамположительные кокки и грамотрицательные бактерии (большинство
представителей семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).
Фармакология цефалоспоринов
Основные фармакологические свойства цефалоспоринов представлены в табл.
3. Ряд препаратов (цефалексин, цефуроксим и др.) способен абсорбироваться в
желудочно-кишечном тракте. Цефалоспорины для парентального введения могут
быть назначены как внутривенно, так и внутримышечно (цефалотин показан
только для внутривенного введения). При этом необходимо отметить, что
внутримышечное введение большинства цефалоспоринов очень болезненное, в
связи с чем в качестве растворителя рекомендуют использовать лидокаин.
Таблица 3. Фармакинетика цефалоспоринов
|Препарат |Средние |Период |Концентрация в |Связывание|Путь |
| |терапевтические |полувыве|цереброспинальн|с белками |выведени|
| |дозы |дения, ч|ой жидкости, |плазмы, % |я |
| | | |мг/л | | |
|1-го | | | | | |
|поколения | | | | | |
|цефазолин |1 г каждые 8 ч |1,8 | |80 |Почки |
|(кефзол) | | | | | |
|цефалотин |1-2 г каждые 4-6 |0,6 | |71 |Почки |
|(кефлин) |ч | | | | |
|цефалексин |0,5 -1г каждые 6 |0,9 | |10 |Почки |
|(палитрекс) |ч | | | | |
|2-го | | | | | |
|цефамандол |1-2 г каждые 4-6 |0,8 | |75 |Почки |
| |ч | | | | |
|цефаклор |0,25-0,5 г каждые|0,8 | |25 |Почки |
|(альфацет) |8 ч | | | | |
|цефуроксим |0,25-05 г каждые |1,3 | |35 |Почки |
|аксетил |12 ч | | | | |
|(зиннат) | | | | | |
|3-го | | | | | |
|цефотаксим |2 г каждые 6-8 ч |1,0 |5,6-44 |35 |Почки |
|(клафоран) | | | | | |
|цефтазидим |2 г каждые 8 ч |1,8 |0,5-30 |17 |Почки |
|(фортум) | | | | | |
|цефтриаксон |1-2 г каждые 12 ч|8,0 |1,2-39 |83-96 |Почки-50|
|(роцефин) | | | | |% |
| | | | | |Желчь-40|
| | | | | |% |
Цефалоспорины легко проникают в различные ткани и среды организма,
включая легкие, органы малого таза, перикард, брюшину, плевру, синовиальные
оболочки. С терапевтических позиций большое значение имеет способность ряда
цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникать
в цереброспинальную жидкость.
Большинство цефалоспоринов выводятся почками; при этом в моче создаются
концентрации этих препаратов, во много раз превышающие минимально
ингибирующие для большинства актуальных возбудителей инфекций мочевыводящих
путей. Вследствие этого в лечении последних можно с успехом использовать
среднетерапевтические дозы цефалоспоринов, но при снижении клубочковой
фильтрации необходима соответствующая коррекция вводимой дозы антибиотика.
Исключением из этого правила являются цефтриаксон и цефоперазон,
экскретируемые преимущественно с желчью. Эти препараты не удаляются при
гемодиализе, поэтому при проведении этой процедуры не требуется
дополнительного увеличения дозы антибиотика.
При заболеваниях печени, даже в отсутствие асцита и его влияния на
распределение антибиотика, существенно нарушается фармакокинетика
большинства цефалоспоринов.
В отличие от фторхинолонов и аминогликозидов цефалоспорины не оказывают
дозозависимого бактерицидного действия. При приеме препаратов быстро
достигается максимальная концентрация их в сыворотке крови с последующим
снижением ее ниже минимальной ингибирующей: период полужизни большинства
цефалоспоринов составляет 0,5-2 ч, и лишь у цефтриаксона достигает 8 ч. В
связи с этим, а также с непостоянным и непродолжительным
постантибиотическим эффектом необходимо строго придерживаться рекомендаций
относительно кратности введения цефалоспоринов.
Цефалоспорины 1-го поколения
Цефалоспорины 1-го поколения обладают высокой активностью против
грамположительных кокков и умеренной в отношении M.catarrhalis, E.coli,
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
