повреждать ткани, антигенами которых они сенсибилизированы. У больных

хроническим активным гепатитом отмечается специфическая

гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ) к HBeAg. Именно против этого

антигена, по мнению большинства исследователей, направлена лимфотоксическая

активность Т-киллеров, проявляющаяся в содружестве с макрофагами

специфическим иммунным цитолизом гепатоцитов. Т-клеточная цитотоксичность

выявляется значительно чаще у HBsAg-положительных больных, сыворотка

которых содержала также HBeAg, что указывает на связь между репликацией

вируса и повреждением гепатоцитов, опосредованным Т-клетками.

В. В. Серов и соавт. (1981) изучили взаимоотношения эффекторных клеток с

гепатоцитами, проследили путь миграции лимфоцита в печеночной дольке и

динамику клеточного иммунного цитолиза гепатоцита. Вначале лимфоциты

находятся в просвете синусоидов и отделены от гепатоцита звездчатыми

ретикулоэндотелиоцитами. На конечном этапе лимфоцит внедряется в цитоплазму

гепатоцита (Eddeleston A.L.W. et al., 1985). О киллерном эффекте лимфоцита

свидетельствует просветление его цитоплазмы, являющееся проявлением

эмпериополеза. Иногда в контакт с гепатоцитами вступают не только

лимфоциты, но и плазматические клетки. Установлена корреляция между

составом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениями с

печеночными клетками, степенью тяжести ХАТ.

При ХАГ с высокой степенью активности основным элементом клеточного

инфильтрата становится лимфоцит, осуществляющий иммунный цитолиз

гепатоцитов. С помощью медиаторных систем (лимфокинзависимых механизмов)

происходит взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Чем ниже супрессорная

активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем

сильнее выражен их киллерный эффект. По-видимому,

наибольшее снижение супрессорной активности наблюдается у больных ХАГ с

мостовидньши некрозами. Макрофагальная клеточная реакция, выраженная в этих

случаях, направлена на усиленную резорбцию некротизированных гепатоцитов

(Bianchi L., 1986, 1996). При менее выраженном некрозе в инфильтрате

преобладают лимфоциты. Определение субпопуляций иммунокомпетентных

клеток с использованием моноклональных антител значительно облегчает

идентификацию клеток в ткани печени: ОКТЗ+-моноклональные антитела против

антигенраспознающих лимфоцитов, ОКТ4+-антитела к антигенам клеток

индукторов/хелперов, ОКТ8+-антитела к поверхностным антигенам супрессорных

и цитотоксических Т-клеток. Вокруг HBsAg-позитивных гепатоцитов преобладают

лимфоциты с фенотипом ОКТ8+. Сложилось мнение, что клетки с фенотипом ОКТ8+

вызывают развитие фокальных некрозов вирусинфицированных гепатоцитов и

играют роль в первой фазе вирусной инфекции, а В-лимфоциты и клетки с

фенотипом ОКТ4+ имеют значение во второй фазе, обусловливая развитие

ступенчатых некрозов на аутоиммунной основе. При хроническом персистирующем

гепатите в ткани печени преобладают Тх.

В то время как участие Т-лимфоцитов в патогенезе вирусных поражений печени

общепризнанно, роль других иммунокомпетентных клеток продолжает

обсуждаться. К-клетки и NK-клетки не относятся ни к Т-, ни к В-клеткам. Ряд

исследователей сообщают об увеличении активности К-клеток при хронических

активных заболеваниях печени вирусной этиологии, увеличении их количества в

ткани печени, другие отмечают снижение К-клеток в сыворотке крови и

приходят к выводу о снижении антителозависимого клеточного иммунитета,

третьи полагают, что функция К-клеток при HBsAg-позитивном хроническом

активном гепатите не изменена. НК-клетки (натуральные киллеры) представляют

группу эффекторных лимфоцитов периферической крови, которые без

предварительной антигенной сенсибилизации оказывают цитотоксическое

действие на различные клетки-мишени.

Большинство авторов отмечают снижение их активности при вирусных

заболеваниях печени, однако имеется мнение, что они не играют существенной

роли в патогенезе вирусных поражений печени.

Концепция аутоиммунного повреждения печени основьшается на ряде

клинических, серологических, иммуноморфологических данных, а также на

результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при

заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50-70%

случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40-45% случаев

первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела - один из основных

показателей, позволяющих отличить хронический аутоиммунный гепатит от

затянувшегося вирусного.

Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G.D. Johnson и соавт.,

наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60-80%

случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного

билиарного цирроза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ)

и внепеченочных поражениях желчных путей.

Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром

вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об

обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и

злокачественных новообразованиях.

В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой

мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение

гепатоцитов, они относятся к Ig G или Ig M при наличии холестаза.

Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичнь™

билиарньш циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные

антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген

по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных

функциях мембраны. Это предположение опровергает данные, указывающие

на то, что антимитохондриальные антитела реагируют преимущественно с

внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до

конца не ясна.

Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое

значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза.

Появление названных антител относится к неорганоспецифическим аутоиммунным

реакциям, в клинической практике их исследование имеет большое

диагностическое значение. Органоспецифические аутоантитела не принимают

участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями

иммунопатологических реакций.

Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют

антитела к печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) и антигенам

мембраны печени (анти-LMAg). Впервые печеночно-специфический липопротеид

(LSP) был выделен К.Н. Meyer zum Beschenfelde и Р.А. Miescher в 1971 г.

Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к

развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспецифичности печеночно-

специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний

печени. При дальнейшем изучении было показано, что LSP представляет

гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7-8 антигенных

детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие

неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лимфоцитами и

гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим

аутоиммунным гепатитом была установлена преимущественно не Т-клеточная

цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с

развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к

LSP провоцируют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у

больных аутоиммунным гепатитом.

Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при

всех формах заболеваний печени. Сенсибилизация к LSP является отличительным

признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется

среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в

большинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии

отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48-97%). Сенсибилизация к

LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом

алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном

циррозе.

Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний

является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности

рассматривается как причина, способствующая участию

аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической

активности супрессорных клеток по отношению к LSP был выявлен LSP-

специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот

дефект хорошо контролируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что

специфический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном

вирусном гепатите.

Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в

числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические

факторы.

На несомненную генетическую предрасположенность к аутоиммунитету указывают

экспериментальные данные. Путем скрещивания были получены инбредные линии

мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В

этом отношении наиболее показательны исследования на новозеландских мышах

со спонтанным развитием заболевания, напоминающего СКВ. Существует связь

между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости

(HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA3 составляет 60 и

68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных заболеваниях

печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с

группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I.R. Mackay и

P.J. Morris (1973), увеличение чистоты HLA 1,8 приводит к изменению

соотношения между пролиферативным и толерантным ответом при стимуляции

антигенреактивных клеток. При преобладании пролиферативного процесса

отмечается более сильный иммунный ответ на специфические антигены. Кроме

того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к

формированию запретньк клонов по отношению к своим антигенам.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11