(увеличение в 100-1000 раз), С3 компонента комплемента (1 -

антихимотрипсина, (-кислого гликопротеина, церуллоплазмина, гаптоглобулина,

фибриногена. Кроме этого ИЛ1 включает еще один механизм защиты от инфекта.

Связывание необходимых для жизнедеятельности микроорганизмов сывороточных

ионов железа, меди и цинка металлопротеинами увеличивается за счет

активации их синтеза под действием ИЛ1. Такая же защита возможна и от

опухолевых клеток. Следует иметь в виду и еще одну сферу метаболических

влияний на гепатоциты: ИЛ1 увеличивает период полураспада лекарственных

веществ.

Кроме изменения синтетических функций ИЛ1 способен влиять и на

процессы катаболизма, что и определило в свое время его название -

катаболин. ИЛ1 способен вызывать разрушение соединительно - тканных

элементов, но одновременно происходит и активация процессов пролиферации и

дифференцировки фибробластов за счет увеличения секреции коллагеназы. Т.е.

обеспечивается более быстрое заживление ран. Фибробласты, активированные

ИЛ1, продуцируют ПГЕ2, что определяет развитие таких компонентов

острофазных реакций как артралгии и миалгии.

Одно из наиболее известных свойств ИЛ1 - повышение температуры,

зависит от влияния его на нервные клетки. Существует две точки зрения: ИЛ1

может проникать в мозг через циркумвентрикулярные органы, лишенные

гематоэнцефалического барьера, либо синтезируется в самих нервных клетках -

астроцитах или микроглиальных клетках. В последних работах показано, что

при введении пирогенала в сосудах мозга происходит краевое стояние

нейтрофилов и моноцитов к эндотелию терминальных сосудов и при этом

моноциты проникают в межэндотелиоцитарные контакты капилляра. При этом

моноциты и эндотелиальные клетки выделяют ИЛ1 и микроглия преобразуется в

макрофаги. Происходит увеличение ядра, цитоплазмы, активируются органеллы.

Аналогичные изменения происходят и с перицитами, астроглией, при этом ее

отростки врастают в цитоплазму прилегающих нейронов. В синаптическом

аппарате нейронов наблюдается увеличение функционального напряжения:

синаптические пузырьки образуют конгломераты, сливаются с синаптических

мембран, тем самым увеличивая протяженность синаптического контакта.

Активированные астроциты и клетки микроглии сами начинают синтезировать

ИЛ1. Существует мнение, что ИЛ1 сам непосредственно не влияет на центр

терморегуляции, а возможно посредником выступают другие факторы. Наиболее

вероятным является простагландин Е1 или Е2. Доказательством этому является

обнаружение ПГ в оттекающем ликворе, повышение температуры под действием

ПГ, введенных в кроваток мозга или в гипоталамическую зону, подавление

температуры ингибиторами циклооксигеназы и пр. Существует точка зрения,

что ИЛ1 воздействует на систему опиоидных пептидов. Так при введении ИЛ1 и

эндотоксина обнаружено увеличение концентрации ( - эндорфина в сыворотке

крови и в спинномозговой жидкости и сами опиоидные пептиды способны

повышать температуру при введении их в различные отделы мозга. Видимо ИЛ1

конкурирует с рецепторами за опиоидные пептиды. Следует отметит, что

влиянием ИЛ1 на нервную систему объясняется еще одно из острофазных

проявлений повреждения - медленный сон (сонливость).

3. Регуляция выработки и действия ИЛ1. В процессе выработки ИЛ1

моноциты продуцируют и факторы, регулирующие этот процесс. В противовес

аутокринному эффекту в отношении самого ИЛ1 существует система

арахидонового каскада: продукты циклогеназного пути окисления (ПГЕ2)

подавляют продукцию этого монокина, предотвращая избыточное его накопление,

в то время как метаболиты липогеназного пути (лейкотриены В4 и С4)

активируют процесс его образования. Одним из факторов, поддерживающих

продукцию ИЛ1 является макрофаг - активирующий фактор, вырабатываемый

стимулированным Т-лимфоцитом. Возникающая при этом экспрессия рецепторов

подавляется большим количеством ИЛ1. Это имеет и значение с точки зрения

регуляции ИКС-возврат к исходному состоянию и обеспечение возможности

реагирования на новый антигенный стимул. При воздействии на нервную систему

ИЛ1 формирует еще два канала регуляции своей активности. ИЛ1 посредством

ПГЕ2 влияет на гипоталамус и стимулирует выработку АКТГ и, соответственно,

глюкокортикоидов, которые, стабилизируя мембраны моноцитов, препятствуют

выбросу внутриклеточного ИЛ1. Так при глюкокортикоидной терапии снижается

уровень ИЛ1 и исчезают лабораторные признаки острофазной реакции.

Установлено, что некоторые из проявляемых ИЛ1 биологических активностей

могут регулироваться нейропетидами, в частности - меланоцит - стимулирующим

гормоном. Подавляются все эффекты ИЛ1 кроме митогенного в отношении Т

-клеточных линий. В моче лихорадящих больных обнаружен белок-ингибитор ИЛ1

с молекулярной массой 20 к Д. Так же из мочи но беременных выделен белок -

уромедулин с МВ 65кД. Он имеет структурное сходство с рецепторами для ИЛ1,

что позволяет рассматривать его как циркулирующую иммунорегуляторную форму

рецептора для ИЛ1. Уромедулин связывается с ИЛ1 и с высокой активностью

блокирует способность ИЛ1 активировать лимфоциты. С уромедулином связывают

уменьшение активности ревматоидного артрита при беременности.

4. Роль ИЛ1 в патологии. В процессе изучения свойств ИЛ1 накопился

большой материал о роли его и в патологии. Учитывая значение ИЛ1 для

стимуляции ИКС, выделяют интерлейкинзависимые формы иммуннодефицитных

состояний. В пролиферативном ответе Т-клеток выделяют 4 этапа за каждый из

которых отвечает самостоятельный ген: 1 - продукция ИЛ1; 2 - отвечаемость

клеток - мишеней на ИЛ1; 3 - продукция ИЛ2; 4 -отвечаемость клеток-мишеней

на ИЛ2. Выявление генов, ответственных за продукцию ИЛ1 и ИЛ2 и рецептора

для ИЛ2 (2,4,10 хромосомы) и получение рекомбинантных ИЛ1 и ИЛ2 позволило

выявить 4 варианта ИДС, связанных с интерлейкинами: комбинированная форма

ИЛ1-2 со снижением их продукции (офтальмогерпес, лимфогранулематоз),

снижение продукции одного их них (рак молочной железы, системная красная

волчанка, хронический бронхит), уменьшение отвечаемости (болезнь Дауна,

семейная гиперлипидемия), увеличение продукции ИЛ1 (псориаз, ревматоидный

и травматический артрит, хронический холецистит и др.). К настоящему

времени достаточно изучена роль ИЛ1 в воспалительных заболеваниях суставов.

Синовиоциты и дендритные клетки продуцируют ИЛ1 и даже в большей степени,

чем моноциты тех же больных. Вообще ИЛ1 в суставе действует на фибробласты,

синовиоциты, хондроциты, дендритные клетки, а так же и на пришедшие туда Т

и В лимфоциты. Вырабатываемые Ig M ревматоидные факторы стимулируют

выработку ИЛ1 мононуклеарами, что обуславливает порочный круг накопления

его. Фибробластами, синовиоцитами, хондроцитами усиленно продуцируются

ПГЕ2, гиалуроновая кислота, коллагеназа, гликозоаминогликан и другие

факторы, а остеокластами - остеокластического фактора, высвобождающего

Са ++ из костной ткани. Все это ведет в конечном итоге к деминерализации

кости и деградации протеогликана хряща. В костной ткани чувствительность

клеток к ИЛ1 не одинакова и наиболее чувствительные фибробласты

избирательно пролиферируют. что имеет значение при воспалении, репарации и

неопластическом росте. (аналогично - в коже) Кристаллы уратов будучи

стимуляторами продукции ИЛ1, вызывают развитие подагрического артрита по

тем же механизмам. Возвращаясь к роли ИЛ1 в деятельности ИКС, необходимо

напомнить, что ИЛ1 способен регулировать соотношение Т-хелперов и Т

-супрессоров. Так видимо, одной из причин недостаточности супрессорных

лимфоцитов является недостаточность ИЛ1 (болезнь Ходжкина, туберкулез,

опухоли и т.п.).

5. Возможности коррекции ИЛ -зависимой патологии. По принципу

обратной связи - подавление лимфоцитзависимого эффекта ИЛ1 циклоспорином,

глюкокортикоидами, ПГ. Подавление выработки ПГ как посредника ИЛ1 -

нестероидные ингибиторы циклооксигеназы (лихорадка, миалгии, артралгии).

Уменьшение выработки ИЛ1 на уровне макрофагов - Д -пеницилламин, соли

золота и др. (ревматоидный артрит). Стимуляция выработки ИЛ1 для подавления

Т - супрессоры. (болезнь Ходжкина, опухоли, туберкулез, системная красная

волчанка). Заместительная терапия рекомбинантным ИЛ1. Применение

моноклональных антител с целью подавления ИЛ1 (и для определения

количества). Экстракорпоральная гемосорбция - низкая молекулярная масса,

высокая гидрофобность должны обеспечить связывание сорбентом. Требуется

дальнейшее подтверждение возможностей метода.

Copyright`s by Moscov Sechenov Medical Academy ©1993-1997

http://www.rimpress.ru/med/company/mma/index.htm

Страницы: 1, 2