ретикулоендотеліоцитами печінки ІЛ-1, ІЛ-6, TNF-?, а проникнення бактерій у
вогнище запалення призводить до інфікування некрозу і формування абсцесу
підшлункової залози.
Основні ефекти медіаторів запалення при гострому панкреатиті
ілюструються схемою 1.
Схема 1. Ефекти прозапальних цитокінів при гострому панкреатиті.
Внутрішньопанкреатична активація ферментів призводить як до
безпосередньої загибелі ацинарної клітини, так і до запуску механізмів
місцевого запалення, що індукує внутрішньо- та позапанкреатичну продукцію
первинних медіаторів (ІЛ-1, TNF-?), які зумовлюють розвиток системного
запального синдрому. Первинні цитокіни запускають секрецію вторинних і
третинних (які здійснюють безпосередню деструкцію тканин) медіаторів. У
процесі системного запалення, в свою чергу, також виробляються прозапальні
цитокіни, що індукують розвиток мультиорганної дисфункції.
Крім того, активація ферментів викликає підвищення проникливості
стінки кишки, що обумовлює додаткове посилення продукції первинних
цитокінів за рахунок ендотоксинемії та інфікування ділянок некрозу
підшлункової залози, що призводить до абсцедування.
ХРОНІЧНИЙ ПАНКРЕАТИТ
Хронічному запаленню підшлункової залози не властивий настільки
драматичний розвиток подій з системною активацією цитокінового каскаду,
який спостерігається при гострому панкреатиті. У цій ситуації основна роль
належить процесам фіброгенезу, що призводить у результаті до заміщення
секретуючого епітелію залози сполучною тканиною. При цьому основного
значення набувають вже не системні запальні ефекти, а місцеві процеси.
Деструкція панкреатичної тканини веде до зміни її антигенних
властивостей, що служить тригерним механізмам запуску імунних процесів.
Необхідно відзначити, що ці процеси не можна віднести до аутоімунних, бо
мішенню імунної відповіді слугують первинно змінені в антигенному
відношенні тканини. Доведена провідна роль порушенням клітинної
цитотоксичності в імуноопосередкованому пошкодженні тканини підшлункової
залози.
Проведені дослідження виявили зниження субпопуляції лімфоцитів CD8+ (Т-
цитотоксичні) та CD56+ (NK-клітини) з підвищенням відношення CD4/CD8, що
взагалі властиво хронічному запаленню. Більше того, не дивлячись на
відсутність літературних даних про співвідношення субпопуляції CD4+-
лімфоцитів (Т-хелперів) при хронічному панкреатиті, у хворих
спостерігається підвищення сироваткового рівня секреторного IgА, що побічно
вказує на переважання активності Т-хелперів 2-го типу. Варто враховувати,
що Т-хелпери 2-го типу не тільки є стимуляторами гуморальної імунної
відповіді, але і продукують ряд цитокінів з протизапальними властивостями,
зокрема ІЛ-10.
Таким чином, проводячи аналогію з хронічним гепатитом, можна
очікувати, що недостатня активність клітинної ланки імунного захисту слугує
причиною хронізації запалення з переважанням процесів проліферації.
Фіброгенез в тканині підшлункової залози значною мірою зумовлений
активацією зірчастих панкреатичних клітин. Ця субпопуляція резидентних
тканинних макрофагів синтезує і секретує TGF-? і TGF-?1 (трансформуючі
фактори росту), а також PDGF, які в свою чергу стимулюють синтез колагену
і фібронектину міофібробластами.
Ланцюг подій в цьому разі представлений таким чином: гостре
пошкодження чи атрофія ацинарної паренхіми призводить до підвищення
продукції факторів росту зірчастими клітинами (в першу чергу TGF-?1,
панкреатична експресія якого розглядається в якості ключової ланки
фіброгенезу), що сприяє синтезу екстрацелюлярного матриксу (колагену,
фібронектину) міофібробластами і обумовлює в результаті аномальну
проліферацію і фіброзну трансформацію тканини залози.
Необхідно відзначити, що ця спрощена схема патогенезу є загальною для
всіх форм хронічного панкреатиту не залежно від етіології. Але зміна
акцентів в патогенезі пошкодження підшлункової залози при хронічному
запаленні не повністю відкидає роль медіаторів гострого панкреатиту.
Зокрема, при хронічному панкреатиті встановлена підвищена експресія ІЛ-8 у
тканині залозі, що може вказувати на значення продуктів поліморфно-ядерних
лейкоцитів у патогенезі визначених етапів хронічного запалення.
СПАДКОВИЙ ПАНКРЕАТИТ
Вперше спадковий панкреатит описали M.W.Comfort та A.G.Steinberg у
1952 році. Вони відзначили, що спадковий панкреатит має аутосомно-
домінантний тип успадкування з неповною пенетрантністю. В подальшому було
встановлено, що пенетрантність складає близько 80 %, тобто клінічні прояви
виникають у 80 % осіб із зміненою спадковістю.
До цього часу описано близько 100 сімей і більше 600 пацієнтів, що
страждають спадковим панкреатитом. Більшість із них проживають в країнах
Північної Америки та Європи, але сім’ї зі спадковим панкреатитом описані на
всіх континентах.
Цьому можна знайти два пояснення. З одного боку, в Північній Америці
та Європі значно ліпше поставлена діагностика спадкового панкреатиту. З
іншого – існують дані про расові особливості захворювання спадковим
панкреатитом. Зокрема, дослідження американських вчених свідчать, що
переважна більшість пацієнтів відносяться до білої раси, тоді як
представники чорної раси та корінні жителі Америки хворіли спадковим
панкреатитом дуже рідко.
Початок захворювання у 80 % хворих припадає на вік до 20 років.
Спостерігається два піка виникнення спадкового панкреатиту: в 10-12 років
та близько 17 років. Другий пік, імовірно, пов’язаний з початком вживання
алкоголю. Тим не менше, початок спадкового панкреатиту коливається в дуже
широких межах – від дитячого до старечого віку.
В більшості сімей спостерігається рівне співвідношення хворих
чоловічої та жіночої статі. Найбільш частими клінічними ознаками хвороби є
біль у животі (практично у 100 % пацієнтів), нудота і блювота, які
зустрічаються приблизно у 80 % випадків нападів гострого спадкового
панкреатиту.
Тривалість нападу складає близько 3-5 днів, інтервал між рецидивами –
від кількох місяців до кількох років. Клінічна картина не відрізняється від
гострого панкреатиту іншої етіології. Часто при спадковому панкреатиті в
панкреатичних протоках знаходять камені (близько 50 % хворих). Крім того,
при спадковому панкреатиті нерідко виявляють амінокислоти в сечі –
аміноацидурію. Частіше всього виявляють цистин, лізин та аргінін.
Найбільш типовими ускладненнями спадкового панкреатиту є
мальабсорбція, яка спостерігається в 10-15 % хворих (розвивається пізно, в
середньому через 33 роки від початку хворобу), а також цукровий діабет,
який зустрічається у 10-25 % пацієнтів. Набагато частіше зустрічаються
порушення толерантності до вуглеводів (40 %), псевдокісти, які виникають
значно частіше, ніж при панкреатиті іншої етіології (5-10 %), а також рак
Традиційно діагноз спадкового панкреатиту базувався перш за все на
виключенні основних етіологічних факторів, зокрема, зловживання алкоголем
та наявність жовчних каменів, а також на виключенні гіперліпідемії, в
першу чергу І, ІІ і ІV типів, при яких панкреатит виникає в 15-40 %
випадків, гіперпаратиреоїдизму, при якому у 10-15 % хворих спостерігається
пошкодження підшлункової залози, дефіциту ?1-антитрипсину або іншого
спадкового захворювання підшлункової залози. Крім того, має значення ранній
початок хвороби (в дитячому віці), обтяжений сімейний анамнез і наявність
крупних округлих каменів у протоках підшлункової залози.
Те, що при цьому захворюванні дуже часто знаходять кальцифікати в
протоках підшлункової залози та зміни самих протоків, визначив одну з
найбільш ранніх теорій спадкового панкреатиту – теорію спадкової патології
протоків. Більш пізньою теорією є думка про те, що причина спадкового
панкреатиту полягає в дефіциті антиоксидантів. Зокрема, у хворих спадковим
панкреатитом відзначене зниження рівня вітаміну Е, селену й активності
глутатіонпероксидази і підвищення активності супероксиддисмутази, що може
призводити до накопичення вільних радикалів кисню в клітинах. Найбільш
пізнім підходом є думка про те, що спадковий панкреатит пов’язаний з генною
мутацією одного з панкреатичних ферментів.
Кардинальна зміна у розумінні суті виникненні спадкового панкреатиту
виникла у 1996 році, коли одночасно в США D.C.Whitcomb і Франції L.Le Bodic
провели ретельне генетичне дослідження, яке було засноване на виявленні
зчеплення між успадкуванням панкреатиту і тих чи інших маркерів відомих
локусів хромосом або мікросателітів. Таким чином, була виявлена ділянка в
довгому плечі 7-ї хромосоми, в якому мікросателіт успадковувався так само,
як і сама хвороба. Це стало підставою для припущення того, що в цій ділянці
хромосоми знаходиться ген, мутація якого приводить до виникнення спадкового
Наступним кроком було встановлення нуклеотидної послідовності в цій
ділянці 7-ї хромосоми. В цій зоні знаходиться ген регулятора
трансмембранної проникливості, при мутації якого виникає муковісцидоз. В
цій ділянці знаходиться ген, що кодує рецептори Т-клітин. Було висловлено
припущення, що тут-таки знаходиться ще якийсь ген, зміна якого викликає
появу спадкового панкреатиту, а потім встановлено, що експресія цього гену
відбувається в підшлунковій залозі. З використанням великої бази даних
Інституту людського геному було виявлено, що в цій зоні знаходиться ген, що
Страницы: 1, 2, 3
