локализуются, как правило, на плазмидах, что приводит к быстрому внутри- и
межвидовому распространению устойчивости. Среди грамположительных и
грамотрицательных бактерий распространены различные ферменты (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика наиболее распространенных АМФ
|Ферменты |Устойчивость к антибиотикам |
|Грамположительные микроорганизмы | |
|APH (3')-III |КАН, НЕО, АМК |
|ANT (4')-I |ТОБ, АМК |
|ANT (6)-I |СТР |
|ААС (6')-APH (2'') |ГЕН, ТОБ, НТЛ, АМК |
|Грамотрицательные микроорганизмы | |
|ANT (2'') |КАН, ГЕН, ТОБ |
|ААС (2') |ГЕН, ТОБ, НТЛ |
|AAC (3)-V |ГЕН, ТОБ, НТЛ |
|AAC (3)-I |ГЕН |
|AAC (6')-I |ТОБ, НТЛ, АМК |
|APH (3')-I |КАН, НЕО |
|APH (3')-II |КАН, НЕО |
|APH (3')-VI |КАН, АМК |
КАН - канамицин;
НЕО - неомицин;
СТР - стрептомицин;
ГЕН - гентамицин;
ТОБ - тобрамицин;
НТЛ - нетилмицин;
АМК - амикацин.
На практике среди грамотрицательных бактерий могут встречаться
практически все комбинации устойчивости к отдельным аминогликозидам. Это
связано с разнообразием субстратных профилей отдельных ферментов и
возможностью наличия у бактерии одновременно нескольких генов АМФ.
Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди
грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину, что, вероятно,
связано с необоснованно широким применением гентамицина. Частота
устойчивости к нетилмицину, как правило, несколько ниже. Устойчивость к
амикацину встречается достаточно редко.
Число АМФ, встречающихся у грамположительных бактерий, не столь велико.
Определенное клиническое значение имеет распространение среди
грамположительных бактерий бифункционального фермента ААС (6')-APH (2''),
разрушающего большинство клинически значимых аминогликозидов, кроме
стрептомицина и спектиномицина. Как следует из табл. 2, маркером наличия
этого фермента является устойчивость к гентамицину, другие ферменты,
распространенные среди грамположительных бактерий, не инактивируют этот
антибиотик.
Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидов
через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным
процессом. Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых
микроорганизмов (например, B.cepacia ) связана именно с недостаточной
проницаемостью для антибиотиков внешней мембраны этих микроорганизмов.
Мутации, приводящие к изменению структуры липополисахарида у E.coli и
P.aeruginosa , могут обусловить значительное повышение устойчивости к
аминогликозидам.
Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что
транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с
системами переноса электронов, которые у анаэробов отсутствуют. По этой же
причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза, становятся
значительно более устойчивыми к аминогликозидам, чем в аэробных условиях.
Практически важным фактом является природная устойчивость к
аминогликозидам стрептококков и энтерококков, связанная с преимущественно
анаэробным метаболизмом этих бактерий и, соответственно, невозможностью
транспорта антибиотиков к чувствительным мишеням. При совместном
воздействии на микробную клетку аминогликозидов и b-лактамов последние
нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают
транспорт аминогликозидов. В результате этого между b-лактамами и
аминогликозидами проявляется выраженный синергизм.
Появляются данные о том, что аминогликозиды могут подвергаться активному
выведению из микробной клетки.
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия аминогликозидных
антибиотиков является 30S субъединица бактериальной рибосомы, в некоторых
случаях устойчивость может быть связана с ее модификацией. Распространение
и клиническое значение устойчивости, связанной с модификацией мишени
незначительно.
Хинолоны/Фторхинолоны
Модификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к
хинолонам/фторхинолонам является модификация мишеней - двух бактериальных
ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные
изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной
репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. ДНК-гираза
состоит из двух gyrА и двух gyrB субъединиц (соответствующие гены gyrА и
gyrB ). Топоизомераза IV - из субъединиц parC и parE (соответствующие гены
parC и parE ). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной
хромосоме.
Основой формирования резистентности к хинолонам являются мутации в генах
gyrA и parC .
Принципиальным моментом является то, что мутации в одном или двух генах
могут накапливаться, что сопровождается ступенчатым снижением сродства
ферментов к хинолонам и повышением МПК. Единичные мутации приводят к
развитию устойчивости только к нефторированным хинолонам (налидиксовой
кислоте и др.) и сопровождаются незначительным с клинической точки зрения
повышением МПК (в 2-4 раза) фторхинолонов. Высокий уровень устойчивости
грамотрицательных микроорганизмов к фторхинолонам (МПК > 64,0 мг/л) обычно
связан с двумя и более мутациями в одном или обоих чувствительных
ферментах.
Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком
распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов
устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов. У штаммов с
высоким уровнем устойчивости к фторхинолонам этот механизм часто сочетается
с модификацией мишеней.
В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину)
является реальной проблемой при лечении нозокомиальных инфекций. Быстрее
всего резистентность формируется у штаммов P.aeruginosa . Появляются данные
о росте устойчивости к фторхинолонам среди пневмококков.
Макролиды и линкосамиды
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидных и
линкосамидных антибиотиков является 50S субъединица бактериальной рибосомы.
Несмотря на различия в структуре, все эти антибиотики имеют общий участок
связывания с рибосомой. У большинства бактерий устойчивость возникает в
результате метилирования 23S-субъединицы рРНК. Известно около 20 генов (
erm - erythromycin ribosome methylation), кодирующих фермент метилазу, они
ассоциированы с транспозонами и могут локализоваться как на плазмидах, так
и на хромосомах. Метилазы широко распространены среди многих аэробных и
анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Описано два варианта синтеза метилазы: конститутивный и индуцибельный.
При конститутивном типе синтез фермента не зависит от внешних условий.
Соответственно, бактерии проявляют устойчивость ко всем макролидам и
линкосамидам. При индуцибельном типе синтеза фермента для его начала
необходима индукция. Синтез стрептококковых метилаз индуцируется всеми
макролидами и линкосамидами, соответственно микроорганизмы проявляют
устойчивость ко всем перечисленным антибиотикам. В отличие от этого, синтез
стафилококковых метилаз способен индуцировать только 14- и 15-членные
макролиды, соответственно микроорганизмы проявляют устойчивость к
перечисленным антибиотикам, но сохраняют чувствительность к 16-членным
макролидам и линкосамидам. Таким образом, в клинической практике могут
встречаться стафилококки устойчивые как ко всем макролидам и линкосамидам,
так и только к 14- и 15-членным макролидам.
У ряда микроорганизмов ( H.pylori , M.avium , M.intracellulare ,
Propionibacterium spp.) известен и другой механизм модификации мишени для
макролидов и линкосамидов - в результате мутаций в 23S-субъединицы рРНК
снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая
устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко
всем макролидам и линкосамидам.
Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкосамидов
осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение
имеет система выведения, кодируемая mef -геном, распространенная среди
S.pneumoniae , S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий.
Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и
обеспечивает невысокий уровень резистентности. Значение этого механизма
резистентности окончательно не установлено. Линкосамиды и 16-членые
макролиды сохраняют активность.
Гены mef локализованы на хромосомах в составе конъюгативных элементов,
что обеспечивает достаточно эффективное внутри- и межвидовое
распространение.
Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и
линкосамиды, описаны среди грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем
(макролидфосфотрансферазы E.coli и Staphylococcus spp.), другие
инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы,
Страницы: 1, 2, 3
