пропермил, глюкан, продигиозан, пирогенал), интерферон и биологически
активные факторы тимуса, индукторы эндогенного интерферонообразования и
тимической сывороточной активности и др. В настоящее время неспецифическая
активная иммунотерапия более широко применяется в клинике и более
разработана, чем другие виды иммунотерапии.
Бактериальные вакцины и препараты. Вакцина БЦЖ — один из наиболее
распространенных иммуномодуляторов. Ее можно вводить накожно, внутрикожно,
перорально и непосредственно в опухоль.
Препарат оказывает разностороннее влияние на иммунную систему
больного. Реакция организма на вакцину БЦЖ многоступенчата. На первом этапе
(специфическом) БЦЖ распознается защитными системами организма. Второй этап
— это мобилизация и активация макрофагов под влиянием гуморальных факторов,
продуцируемых сенсибилизированными Т-лимфоцитами. В дальнейшем
активированные макрофаги неспецифически разрушают опухолевые клетки и, в
свою очередь, продуцируют фактор, активирующий лимфоциты. Под влиянием
вакцины БЦЖ увеличивается выработка Т-лимфоцитами митогенной субстанции,
что может иметь значение в усилении их цитотоксической активности. В то же
время вакцина БЦЖ может повышать активность клеток-супрессоров, что
приводит к угнетению иммунитета. Увеличение интерферонообразования
способствует активации ЕКК.
БЦЖ-терапия может вызывать осложнения: активацию опухолевого процесса,
развитие диссеминированной инфекции (отмечается редко, возможен летальный
исход), лихорадку, дисфункцию печени, тошноту, рвоту. При введении больших
доз БЦЖ возможны реакции со стороны кожи (дерматиты и местный
воспалительный процесс). Вакцинация БЦЖ может осложниться лейко- и
лимфопенией, число клеток нормализуется к 4-7-му дню лечения. Как правило,
осложнения не требуют лечения. Иногда целесообразно назначать тонизирующие
средства, препараты, стимулирующие диурез (в целях детоксикации),
восполняющие объем крови.
Большое распространение в онкологической клинике получили полисахариды
микробного и дрожжевого происхождения: пропермил, зимозан, глюкан,
маннозин, лентинон, продигиозан, крестин. Препараты, изготовленные из
дрожжевых полисахаридов, перспективны. Они мало токсичны, мало пирогенны,
не раздражают тканей и обладают значительной биологической активностью.
Многие полисахариды дрожжевого происхождения оказывают седативное
действие, увеличивают продукцию гормонов надпочечников и обусловливают
гипергликемию, повышают неспецифическую резистентность организма,
стимулируют антителообразование. Среди дрожжевых полиса-харидов наиболее
полно изучен зимозан.
Зимозан не оказывает прямого цитотоксического действия на опухолевые
клетки, но угнетает рост опухолей, снижает метастазирование. Одновременное
применение иммуностимуляторов и химиотерапии показало, что глюкан повышает
противоопухолевое действие циклофосфана, при этом увеличивается
эффективность химиотерапии и уменьшается ее токсичность для.
Производные имидазола. Из этой группы препаратов наибольшее
распространение получил левамизол. Исследованы также иммуномодулирующие
свойства дибазола, камизола, кобальт-содержащих производных имидазола.
Левамизол способен стимулировать интерферонообразование и активировать
лимфоциты. Он почти избирательно стимулирует клеточный иммунитет, и в этом
отношении имитирует действие гормона тимуса. Левамизол восстанавливает
эффекторные функции периферических Т-лимфоцитов и фагоцитов, стимулирует
созревание Т-лимфоцитов аналогично действию гормонов тимуса.
Таким образом, левамизол восстанавливает нарушения клеточного
иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.
Спленин - биологически активный препарат, небелковый экстракт
селезенки крупного рогатого скота. Спленин широко апробирован в клинике, но
при лечении онкологических заболеваний его эффективность изучена
недостаточно. Отмечено, что этот препарат улучшает общее состояние
иноперабельных больных онкологическими заболеваниями (уменьшает боль,
улучшает клеточный состав крови, повышает аппетит), ослабляет тяжесть
течения лучевых реакций, активирует антитоксическую функцию печени Спленин
оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие,
опосредованное гормонами коркового вещества надпочечников. Многогранность
действия препарата связывают со стабилизирующим влиянием его на
плазматические мембраны клеток, лизосом и внутриклеточных образований.
Особый интерес представляют исследования влияния спленина на иммунную
систему. В эксперименте показано, что введение препарата после инъекции
антигена (чужеродных эритроцитов) угнетает развитие аутоиммунной клеточной
реакции, но стимулирует специфический иммунный клеточный ответ: инъекции
препарата в период иммунизации животных усиливают антителообразование. С
помощью спленина можно нормализовать количественные и функциональные
показатели Т-системы иммунитета, активность фагоцитирующих клеток, обмен
гистамина и комплементарную активность сыворотки крови больных.
Интерферон хорошо известен как неспецифический фактор противовирусной
природы. В онкологической клинике интерферон стали применять сразу после
успешных экспериментальных исследований. Положительный терапевтический
эффект получен при включении лечения интерфероном в комбинированную терапию
больных различными злокачественными новообразованиями, в том числе раком
молочной железы. У 29 % больных раком молочной железы, получавших лечение с
применением интерферона, отмечена полная или частичная ремиссия.
В механизме противоопухолевого действия интерферона выделяют его
иммуномодулирующие свойства и непосредственное влияние на опухолевые
клетки. Получены данные о том, что интерферон стимулирует киллерную
активность Т-лимфоцитов, ЕКК и макрофагов, продукцию антител. Интерферон
также активирует неспецифические факторы противоопухолевой защиты. Прямое
действие его на клетки неоплазм связано со способностью тормозить
пролиферацию, влиять на взаимодействие стромы и опухоли, усиливать
экспрессию опухолеассоциированных антигенов. Кроме того, интерферон
оказывает различные биологические эффекты на организм. Практическое
значение могут иметь данные о том, что комбинированное применение ?- и ?-
интерферонов во много раз повышает их противоопухолевое действие.
Таким образом, применение интерферона в клинике было эффективно у
некоторых больных, но следует помнить, что необоснованная дозировка
препарата может привести к стимуляции опухолевого роста. Необходимы
дальнейшие исследования в целях оценки противоопухолевого действия
интерферона, разработки оптимальных доз и схем введения препарата,
рационального сочетания его с лучевой терапией и химиотерапией. Дальнейший
прогресс в этом виде иммунотерапии будет связан с получением
высокоочищенных препаратов интерферона на основе биотехнологии.
Деблокирующая терапия заключается в предотвращении (или замедлении)
образования сывороточных блокирующих факторов или элиминации их из
организма. Этот вид неспецифической иммунотерапии включает замену плазмы
(плазмаферез), отмывание аутологичных лейкоцитов, а также «деблокаду»
выработки антител против блокирующих антител. С помощью таких методов можно
добиться частичной регрессии опухолей и метастазов.
Пассивная иммунотерапия - вид терапии, при котором в организм вводят
извне готовые эффекторы противоопухолевых реакций (противоопухолевые
антитела, сенсибилизированные к антигенам клетки, ассоциированным с
опухолью).
Иммуноглобулинотерапия разработана раньше других методов, но занимает
в онкологической клинике небольшое место, если не считать широко
распространенной гемотрансфузионной терапии, которую в определенной степени
можно рассматривать как пассивную неспецифическую иммунотерапию ввиду того,
что больной получает с перелитой кровью готовые антитела к множеству
антигенов. Специфическая пассивная иммунотерапия разрабатывается пока
только в эксперименте и успехи ее зависят от выделения специфического
опухолевого антигена и, следовательно, от получения возможности выработки
специфических (в том числе моноклональных) антител. С помощью
противоопухолевых антисывороток удавалось достичь торможения или
предотвращения развития экспериментальных опухолей, чаще
вирусиндуцированных. Экспериментальные исследования по этой проблеме не
привели к значительным достижениям: эффект от лечения аллогенными и
гетерогенными антисыворотками был непостоянен и непредсказуем. Кроме того,
проведение иммуноглобулинотерапии иногда вызывало усиление опухолевого
роста у животных. Это препятствовало широкому внедрению специфической
пассивной иммунотерапии в клинику.
Адоптивная иммунотерапия. Различают неспецифическую и специфическую
адоптивную иммунотерапию. Первая рассчитана на увеличение возможностей
иммунокомпетентных клеток за счет перелитых донорских, вторая - на
разрушение опухоли в организме реципиента перелитыми лимфоцитами,
обладающими специфическими противоопухолевыми детерминантами.
Адоптивная (от англ. to adopt - усыновлять, присваивать) иммунотерапия
предусматривает инфузию в организм клеток или фракций этих клеток,
способных опосредовать цитолитическое действие на антигенизмененные или
чужеродные клетки. Этот вид иммунотерапии имеет преимущество перед активной
иммунотерапией, так как не требует иммунокомпетентности организма, что
очень важно при проведении ее у больных онкологическими заболеваниями, у
значительной части которых наблюдается выраженный иммунодефицит.
Местная иммунотерапия направлена на активацию иммунных реакций в самой
опухоли. Хорошо изученным методом является введение вакцины БЦЖ в узел
опухоли и в область, прилегающую к новообразованию. В опухолях,
инъецированных вакциной БЦЖ или остатком ее метанольной экстракции,
развивается воспалительная реакция с инфильтрацией моноцитами и
гистиоцитами, что приводит к дистрофическим и некротическим изменениям и
заканчивается образованием гранулярной ткани, замещающей опухолевую.
Комбинированная иммунотерапия. Развитие недостаточности иммунной
системы при росте злокачественных новообразований обусловливает
целесообразность двухэтапной иммунотерапии; I этап - иммунореабилитация, II
- активация клеточно-опосредованных противоопухолевых иммунных реакций.
Правомерность такого подхода к планированию иммунотерапии подтверждают
данные о том, что методы специфической или неспецифической иммунотерапии не
дают положительного эффекта у больных онкологическими заболеваниями на фоне
значительного ослабления иммунокомпетентности организма. Нарушения иммунной
системы при раке затрагивают функции клеток-эффекторов.
Разработаны различные варианты комбинированной иммунотерапии,
включающие введение левамизола, вакцины БЦЖ, опухолевых вакцин и других
иммуномодуляторов. Клинические исследования свидетельствуют о том, что
комбинация различных видов иммунотерапии более эффективна, чем каждый из
них в отдельности. Однако комбинированная иммунотерапия проводится еще
эмпирически. Определение оптимальных доз препаратов, последовательности
различных воздействий на иммунную систему, их длительности требуют много
усилий исследователей.
Иммуномодулирующая терапия рассчитана на повышение активности
эффекторных клеток иммунной системы. Однако при этом может развиться
блокирование функций иммунокомпетентных клеток сформировавшимися в
повышенных количествах антителами против опухолеассоциированных антигенов,
комплексами антиген - антитело, а также вследствие повышения активности
функций клеток-супрессоров. В таких случаях рекомендуется назначать
средства, способствующие выведению комплексов антиген - антитело из
организма: купренил (D-пеницилламин), спленин, унитиол и др. Повышать
эффективность полихимотерапии, лучевого лечения, снижать явления
интоксикации и кратковременно уменьшать содержание ЦИК можно проведением
гемосорбции угольными сорбентами.
Заключение.
Рак молочной железы является системным заболеванием, уже на ранних
стадиях связанным с нарушениями состояния иммунной системы. Прогрессирующий
рост опухоли сопряжен с нарастанием сдвигов клеточно-опосредованного и
гуморального иммунитета, с превалированием иммунодепрессирующих механизмов:
с активацией клеток-супрессоров, повышением уровня блокирующих факторов в
сыворотке крови, угнетением эндокринной функции тимуса, усилением
глюкокортикоидной функции коркового вещества надпочечников.
Важным аспектом лечения рака молочной железы является обычно
проводимое удаление регионарных лимфатических узлов. Имеются разные мнения
о роли регионарных лимфатических узлов при развитии рака молочных желез. С
помощью исследования активности лимфоцитов in vitro (РБТЛ на ФГА,
торможения миграции лейкоцитов в присутствии ассоциированных с опухолью
антигенов и др.), показано, что функциональная активность лимфоцитов
регионарных лимфатических узлов без метастазов значительно выше, чем клеток
периферической крови. Это различие особенно выражено в реакциях на
опухолевые антигены. На основании этого R. Ellies и соавторы (1975)
рекомендуют при I стадии рака молочной железы проводить лишь мастэктомию
без удаления регионарных лимфатических узлов.
Поиск информативных маркеров рака молочной железы пока не завершается
разработкой метода ранней специфической диагностики заболевания. Однако
определение некоторых из них в пораженных тканях гистохимическими методами
позволяет выявить даже единичную опухолевую клетку, что невозможно при
применении обычных исследований. Для каждой больной можно подобрать
индивидуально комплекс маркеров, который позволил бы объективизировать
оценку эффективности лечения, своевременно сигнализировал бы о развитии
рецидивов и метастазов.
С большими надеждами связаны исследования по разработке методов
специфической и неспецифической, активной и пассивной иммунотерапии. Данные
литературы последних лет подтвердили положение, выдвинутое Ж. Матэ о том,
что иммунотерапия может быть эффективна у больных, у которых удалена
основная масса опухолевых клеток.
Применение неспецифической активной иммунотерапии у больных раком
молочной железы позволяет не только улучшить непосредственные результаты
лечения, но и увеличить продолжительность безрецидивного периода и
выживаемость больных, подвергшихся радикальному лечению. Это является
основанием для более широкого использования и рационального комбинирования
средств, повышающих функциональную активность иммунной системы.
Список литературы.
1. Александер С. К. // Изучение мембранного антигена эпителиальных клеток
молочной железы человека как маркера для радиоиммунной коррекции рака
молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики
злокачественных новообразований. Москва, 1988.
2. Александров Н.Н., Григорович Н.А., Рисина Д.Я., Фрадкин С.З. //
Изучение иммунологической реактивности больных дисгормональными
гиперплазиями и раком молочной железы и влияние на нее некоторых видов
лечения. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.
3. Боева М., Хаджикирова М., Дончев Т. // Изменение иммунного статуса у
больных раком молочной железы в процессе лечения. Сборник: Иммунология
опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.
4. Виторган Ю.Е. // Клиническое применение иммунологических тестов при
ранних формах рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты
диагностики злокачественных новообразований. Москва, 1988.
5. Городилова В.В., Мандрик Э.В., Ермошина М.В. // Опухолеассоциированные
антигены из ткани рака молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей.
Рига, "Зинатне", 1982.
6. Гриневич Ю.А., Каменец Л. Я., Билынский Б.Т., Лобода В.И. Иммунология и
иммунотерапия опухолей молочной железы. Киев, "Здоровья", 1990.
7. Закенфельд Г.К., Берзиня В.Ю., Лея Д.П. // Иммунокомпетентность
организма больных диссеминированными формами рака молочной железы при
полихимиотерапии. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.
8. Коханова И.Д, Соркин Э.Е. // Иммуногистохимическое изучение некоторых
антигенов молочной железы человека. Сборник: Иммунологические аспекты
9. Кочеткова В.А, Джубалиева С.К. // Иммунологический тест в диагностике
рака молочной железы. Сборник: Иммунологические аспекты диагностики
10. Куницына Т.А., Еремина О.Ф. // Иммунокомпетентность организма больных
раком молочной железы в процессе лечения и реабилитации. Сборник:
Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.
11. Мандрик Э.В., Островцев Л.Д., Куприянов А.А. // Иммунный ответ
организма больных раком молочной железы на оперативное удаление
опухоли. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.
12. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной
железы. Москва, 1996.
13. Пол. У. Иммунология. Москва, "Мир", 1989.
14. Трапезников Н.Н., Кадагидзе З.Г., Купин В.И. // Исследование
показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных раком
молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей. Рига, "Зинатне", 1982.
15. Уманский Ю.А., Гудим-Левкович К.А., Мосиенко М.Д., Евсеева А.И. //
Соотношение специфических и неспецифических показателей иммуного ответа
организма больных раком молочной железы. Сборник: Иммунология опухолей.
Страницы: 1, 2, 3
