терапевтическими методами показывает , что еще далеко не все основные
симптомы генетически обусловленных болезней человека в настоящее время
могут быть устранены. Можно надеяться, что дальнейшее изучение
молекулярных процессов, лежащих в основе наследственных заболеваний, в
будущем приведет к значительному расширению арсенала методов лечения.
Несмотря на успехи симптоматического и патогенетического лечения
наследственных болезней, вопрос о возможности их этиологического лечения не
снимается. И чем больше будет прогресс теоретической биологии, тем чаще
будет подниматься вопрос о радикальном, т. е. этиологическом, лечении
наследственных болезней.
Этиологическое лечение любых наследственных болезней является
наиболее оптимальным, поскольку оно устраняет первопричину заболевания и
полностью излечивает его. Однако устранение причины наследственного
заболевания означает такое серьезное "маневрирование" с генетической
информацией в живом организме человека, как "включение" нормального гена
(или подсадку его), "выключение" мутантного гена, обратная мутация
патологического аллеля. Эти задачи достаточно трудны даже для
манипулирования с прокариотами. К тому же, чтобы провести этиологическое
лечение какого-либо наследственного заболевания, надо изменить
структуру ДНК не в одной клетке, а во всех функционирующих клетках (и
только функционирующих!). Прежде всего, для этого нужно знать, какое
изменение в ДНК произошло при мутации, т.е. наследственная болезнь должна
быть записана в химических формулах. Сложности этой задачи очевидны, хотя
методы для их решения уже имеются в настоящее время.
Принципиальная схема для этиологического лечения наследственных
заболеваний как бы составлена. Например, при наследственных болезнях,
сопровождающихся отсутствием активности фермента (альбинизм,
фенилкетонурия), необходимо синтезировать данный ген и ввести его в клетки
функционирующего органа. Выбор способов синтеза гена и его доставки в
соответствующие клетки широкий, и они будут пополняться с прогрессом
медицины и биологии. Вместе с тем необходимо отметить важность соблюдения
большой осторожности при применении методов (именно при применении, а
не при разработке? ) генетической инженерии для лечения наследственных
болезней, даже если будут сделаны решительные прорывы в синтезе
соответствующих генов и способах их доставки в клетки-мишени. Генетика
человека еще не располагает достаточными сведениями обо всех особенностях
функционирования генетического аппарата человека. Пока еще неизвестно,
как он будет работать после введения дополнительной генетической
информации. Есть еще и другие нерешенные вопросы, которые не позволяют
предполагать" быстрое применение методов этиологического лечения
Профилактика наследственной патологии в целом, несомненно, является
важнейшим разделом современной медицины и организации здравоохранения. Речь
при этом идет не просто о предотвращении, как правило, тяжелого заболевания
у конкретного индивида, но и во всех его последующих поколениях. Именно
из-за этой особенности наследственной патологии, сохраняющейся из
поколения в поколение, в прошлом уже не раз предлагались методы
профилактики, имеющие в своей основе евгенические подходы в одних случаях
более гуманные, в других - менее. Только прогресс медицинской генетики
принципиально изменил подходы к профилактике наследственной патологии;
пройден путь от предложений стерилизации супругов или категорических
рекомендаций воздержания от деторождения до пренатальной диагностики,
профилактического лечения (лечение здоровых носителей патологических
генов, предупреждающее развитие болезни) и индивидуально адаптивной среды
для носителей патологических генов.
Наследственные болезни обмена.
Одним из проявлений беспрецедентного прорыва в накоплении медико-
генетической информации во второй половине XX в. явилось открытие большого
числа новых наследственных болезней обмена (НБО) с примерной скоростью 100
новых единиц в 10 лет. Скорость их открытия, выраженная генетическая
гетерогенность, клинический полиморфизм, низкая частота большинства из них
чрезвычайно затрудняют утилизацию этой информации клиницистами в их
диагностической практике, клинические проявления НБО столь многообразны,
что нет такой медицинской специализации, которая бы не имела дела со своим
специфическим спектром НБО. Между тем в отечественной медицине не имеется
на сегодняшний день современного руководства по этому обширному классу
заболеваний, НБО являются не только заболеваниями (преимущественно очень
тяжелыми), требующими решения всего комплекса медицинских проблем –
диагностики, лечения, профилактики. Они являются также уникальными
биологическими моделями естественных ошибок метаболизма, которые являются
бесценным инструментом познания сложнейшего метаболизма человека в норме.
Именно на этих моделях в последние десятилетия была уяснена роль - как
физиологическая, так и патологическая - огромного числа метаболитов,
установлена множественная связь метаболических путей друг с другом,
расшифрованы или уточнены многие метаболические пути.
Согласно современным концепциям медицинской генетики к
наследственным болезням обмена веществ человека (синоним - "молекулярные
болезни") относят обширный класс моногенно наследующихся заболеваний,
обусловленных мутациями структурных генов, под контролем которых
осуществляется синтез белков, выполняющих различные функции: структурные,
транспортные, ферментного катализа, иммунной защиты. Исходя из того, что к
1988 году было известно около 4500 моногенных болезней человека (каталог
Маккьюсика), а первичный биохимический дефект для первой НБО
(метгемоглобинемия) был расшифрован только в 1946 года и в 1952 году - для
второй (недостаточность глюкозо-6-фосфатазы при болезни Гирке) очевидно,
что исследование НБО является бурно развивающейся ветвью современной
медицинской генетики. На организменном уровне исследований НБО объектом
изучения является клинико-биохимический фенотип больного, на клеточном –
мутантные белки, на молекулярном – мутантные гены.
Исследования эволюции и полиморфизма на молекулярном уровне в течение
последних 20 лет показали, что мутации в популяциях могут накапливаться,
если их селективные недостатки невелики, по сравнению с частотой мутации.
На частоту и спектр мутантных аллелей по каждому гену в популяциях
оказывают влияние следующие факторы: частота мутаций, естественный отбор,
генный дрейф, миграции. По первому из этих факторов межпопуляционных
различий не выявлено и трудно предположить их существование. Что же
касается трех остальных факторов, то их влияние на генофонд разных
популяций крайне неравномерно. Существование географических, языковых,
родовых, национальных и других барьеров способствовало подразделенности
населения земного шара и формированию региональных особенностей груза
наследственной патологии, сказавшихся на частоте и спектре НБО. Для тех
НБО. чья распространенность оценена с помощью достаточно достоверных
методов, показано, что НБО характеризуются выраженной
неравномерностью их этнического распространения, что проявляется и на
генном и на аллельном уровне. Следует подчеркнуть, что в настоящее время
распространенность большинства НБО либо не оценена, либо оценена
приблизительно. Это объясняется рядом причин: свойствами НБО. затрудняющими
их клиническую диагностику, отсутствием или дороговизной методических
подходов и организационными трудностями, Разработан ряд
организационно-методических подходов к оценке распространенности НБО,
которые могут быть подразделены на косвенные и прямые.
Точные оценки распространенности НБО (прямые) были получены с помощью
массового скрининга, массовый скрининг новорожденных позволил точно
определить частоту фенилкетонурии, адреногенитального синдрома (21-
гидроксилазной недостаточности), галактоземии. ряда аминоацидопатий и др. в
большом числе регионов мира преимущественно с европеоидным населением
(исключение составляет Япония). Другим подходом к оценке-распространенности
НБО являются программы проспективного скрининга (разновидность массового)
на выявление биохимическими методами гетерозиготных носителей некоторых
некурабельных летальных или сублетальных НБО. распространенных с высокой
частотой в ряде популяций. Таким образом была оценена частота болезни Тея-
Сакса у евреев-ашкенази во многих странах мира и ряда
гемоглобинопатий в странах средиземноморского региона и выходцев из них в
Англии и США. В ряде стран образцы капиллярной крови новорожденных,
полученные для массового скрининга, использовались для оценки частот НБО,
на которые массовый скрининг не учрежден. Сопоставление частот между
популяциями, между регионами одной популяции и между популяциями одной расы
выявило большую разницу в распределении частот мутантных генов.
Своеобразие генетико-автоматических процессов и особенности исторического
развития отдельных популяций, по-видимому, объясняют это интересное
явление. В литературе были сделаны попытки объяснить понижающийся градиент
частот фенилкетонурии в странах Сев. Европы - от Ирландии до Финляндии
-кельтским происхождением мутантного аллеля и связать его распространение с
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
