В гепатоцитах при атерогенезе, действительно, создаются условия для

быстрого накопления липогидроперекисей ввиду увеличения скорости их

генерирования и снижения скорости их ферментативной утилизации. Активация

ферментативного перекисного окисления мембранных фосфолипидов в печени

сопровождается соокислением мембранного ХС с образованием целого ряда

полярных продуктов: гидроперокси -, эпокси -, кето - и оксипроизводных.

Поскольку активация ПОЛ в гепатоцитах не сопровождается нарушением

образования и секреции ЛП в кровяное русло, в плазме крови животных,

получающих атерогенную диету, возможно появление ЛП, обогащенных

гидроперекисями фосфолипидов и ХС. Увеличение содержания ПЛ и других

продуктов ПОЛ обнаружено в крови не только животных с гиперхолестеринемией,

но и больных атеросклерозом, а также при клинически связанных с ним

заболеваниях, в частности диабете.

Исходя из вышеизложенного, увеличение содержания продуктов ПОЛ

в крови больных атеросклерозом может быть объяснено увеличением секреции

окисленных ЛП гепатоцитами вследствие интенсификации процессов ПОЛ в

печени, хотя нельзя исключить возможность активации окисления ПНЖК-

содержащих ЛП в процессе их циркуляции в кровяном русле. Действительно,

атерогенные ЛПНП весьма подвержены перекисному окислению, тогда как

антиатерогенные ЛПВП не только резистентны к окислению, но и способны

ингибировать перекисное окисление ЛПНП в модельных системах.

Окисление ЛПНП сопровождается изменением конформации

апопротеина В и его удалением из гидрофобной зоны частицы в водную фазу,

что в свою очередь должно способствовать увеличению не рецепторного захвата

атерогенных ЛПНП клетками стенки сосуда. Накопление МДА и ненасыщенных

альдегидов при деструкции ПЛ может приводить к модификации ЛПНП и

увеличивать их поглощение макрофагами-моноцитами или эндотелиальными

клетками, вследствие чего они превращаются в пенистые клетки.

Гладкомышечные клетки аорты кролика в культуре поглощают и утилизируют ЛПНП

значительно быстрее в присутствии гидроперекисей линолеата или после

предварительной инкубации с липогидроперекисями, причем показано, что

макрофаги и эндотелиальные клетки также активнее поглощают ЛПНП, содержащие

ПЛ.

Обнаружено, что в процессе модификации ЛПНП эндотелиальными

клетками стенки сосуда происходит индукция их окисления, а ингибиторы ЛОК

подавляют накопление эфиров ХС в культивируемых моноцитах человека,

предотвращая образование пенистых клеток. Усиленному окислению ЛПНП при

гиперхолестеринемии и атеросклерозе, вероятно, способствует снижение

активности утилизирующего ПЛ фермента ГП в крови. Действительно, в крови

больных атеросклерозом обнаружена сильная обратная корреляция между

содержанием ПЛ и активностью ГП. У резистентных к развитию атеросклероза

крыс активность ГП в крови значительно выше, чем у восприимчивых к развитию

этой патологии кроликов и мини-свиней, причем при экспериментальной

гиперхорлестеринемии активность ГП в крови кроликов и мини-свиней

существенно снижается, но не изменятся в крови крыс. Косвенным

подтверждением важной роли селенсодержащей ГП в патогенезе атеросклероза

являются данные о меньшей распространенности этого заболевания в регионах,

где повышено поступление селена с пищей.

Поскольку гидроперекиси ПНЖК являются мощными ингибиторами

биосинтеза естественного антитромбогенного фактора – простациклина,

снижение его содержания в аорте при атеросклерозе может быть связано с

резким накоплением ПЛ в крови в процессе атерогенеза. В частности,

обнаружено, что способность ЛПНП больных атеросклерозом ингибировать

биосинтез простациклина в эндотелиальных клетках аорты может быть объяснена

высоким содержанием ПЛ в этих ЛП. Поскольку ГП контролирует скорость

биосинтеза тромбоксанов в тромбоцитах, можно полагать, что снижение

активности этого фермента в кровяных пластинках при атерогенезе

способствует увеличению содержания тромбоксанов в крови.

Таким образом, накопление ПЛ в плазме крови и снижение

активности ГП в форменных элементах крови при атерогенезе может приводить к

увеличению тромбоксан-простациклинового соотношения, повышающему опасность

возникновения тромбозов.

В зонах атеросклеротического поражения аорты отмечено

увеличение содержания фосфолипидов, триглицеридов, свободного и особенно

этерифицированного ХС, т. е. липидных фракций, которые являются

потенциальным субстратом ПОЛ. Несмотря на то, что уровень активности

антиоксидантных ферментов в клетках из непораженных участков аорты весьма

высок и зачастую превышает уровень в клетках с высокой активностью этих

ферментов, таких как тромбоциты, активность СОД и ГП резко снижается в

зонах атеросклеротического поражения аорты, причем это снижение

прогрессирует с увеличением степени атеросклеротического поражения.

Следовательно, избыточное поступление окисленных ЛП в аорту в процессе

атерогенеза может создавать условия для резкой интенсификации процессов ПОЛ

в стенке сосуда in situ. Это утверждение тем более вероятно, что в аорте и

других сосудах человека и животных обнаружены активные ЛОК, причем имеются

данные об увеличении ферментативного генерирования ПЛ при атеросклерозе.

В атеросклеротически поврежденной аорте с использованием

разнообразных методов идентифицированы гидроперекисные группы в ацилах

ПНЖК, количество которых, как показано, возрастает с увеличением степени

атеросклеротического поражения. Введение гидроперекисей или эндоперекисей

ПНЖК интактным животным вызывает подтверждение эндотелия и интимы сосудов.

Увеличение содержания липогидроперекисей обнаружено также в

аортах кроликов, получавших атерогенный рацион, причем в аорте кроликов с

экспериментальной гиперхолестеринемией, кроме того, выявлено накопление

вторичного продукта ПОЛ - МАД. Поскольку ПЛ и продукты их деструкции

способны комплексироваться с аминокислотами и белками, повышение

концентрации продуктов ПОЛ в атероматозных участках аорты может приводить к

увеличению содержания липидов, ковалентно связанных с соединительно-тканным

белком стенки сосуда – эластином. Кроме того, интенсификация ПОЛ может

вызывать характерные для атеросклероза нарушения метаболизма коллагена в

аорте и накопление в стенке сосуда образующихся в процессе перекисного

окисления продуктов полимеризации белков и липидов - липофусцина и

цероидных пигментов.

В процессе атерогенеза гладкомышечные клетки аорты мигрируют

из медии в интиму, где начинают активно пролиферировать, создавая клеточную

основу атеросклеротической бляшки. Усиление пролиферации может быть

обусловлено подавлением активности простаглагдинсинтетазы в аорте

накапливающимися при атерогенезе липогидроперекисями и снижением в

результате этого уровня природного ингибитора пролиферации гладкомышечных

клеток – простациклина. Кроме того, обнаружено, что восстановленные

продукты липоксигеназного окисления арахидоната увеличивают стимулированную

тромбоцитарным рост-фактором подвижность гладкомышечных клеток в культуре,

т. е. накопление продуктов ПОЛ в аорте при атеросклерозе может быть одним

из важнейших факторов, определяющих усиление миграции и пролиферации

гладкомышечных клеток аорты.

Как видно из изложенных выше данных, в большинстве работ о

роли ПОЛ в атерогенезе в качестве ангиотоксических продуктов

рассматриваются гидроперекиси ПНЖК, фосфолипидов и других ацилсодержащих

липидов. Тем не менее в последние годы установлено, что ХС, основной

нейтральный липид биомембран, также может подвергаться автоокислению с

образованием гидроперекисей, эпоксидов, кетонов и других полярных

продуктов. Окисленные производные ХС широко распространены в пищевых

продуктах животного происхождения, особенно подвергающихся сублимации и

термической обработке в процессе приготовления пищи, в связи, с чем

исследование их ангиотоксичности представляется весьма актуальным. В

частности, обнаружено, что продукты автоокисления ХС, и, прежде всего

холестан-3(-, 5(-, 6(-триол, оказывают выраженное цитотоксическое действие

на гладкомышечные клетки аорты, а при введении животным вызывают

характерные предатеросклеротические изменения эндотелия и микротромбозы.

Продукты окисления ХС обнаружены в ЛПНП больных атеросклерозом, а

длительное скармливание холестантриола способствует развитию выраженного

липоидоза аорты у кроликов. В наших экспериментах введение кроликам

очищенного от продуктов окисления препарата ХС вызывало значительно меньшее

накопление липидов в печени и ХС в плазме крови, а также существенно

меньший липоидоз аорты по сравнению с животными, получавшими такую же дозу

препарата ХС, содержащего 5% продуктов его окисления. Таким образом, можно

полагать, что в этиологии атеросклероза важная роль принадлежит продуктам

ПОЛ не только эндогенного, но и экзогенного происхождения. Поскольку

кулинарная обработка пищевых продуктов животного происхождения неизбежно

сопровождается окислением содержащегося в нем ХС и накоплением МДА,

существует возможность постоянного воздействия этих веществ на организм

человека. Что в связи с их предполагаемой ангиотоксичностью, несомненно,

должно приниматься во внимание при решении проблемы профилактики

атеросклероза.

Факторы риска, способствующие развитию атеросклероза, особенно

атеросклероза сосудов сердца:

1) повышенное артериальное давление (гипертензия);

2) курение сигарет;

3) избыточное питание, особенно высококалорийное;

4) малоподвижный образ жизни;

5) частые стрессовые состояния, нервное перенапряжение;

6) сахарный диабет;

7) наследственная предрасположенность;

8) избыточное потребление алкоголя.

БИБЛИОГРАФИЯ:

1. «Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза

атеросклероза», Ланкин В.З., «Вопросы медицинской химии»,

1989, № 3, стр. 18-24.

2. «Клеточная терапия семейной гиперхолестеринемии и

гиперлипопротеинемии 3 типа», А. Нурмухаметова, «Русский

медицинский журнал», 1998, № 6,

том 3, стр. 51-59.

3. «Терапия, снижающая уровень липидов, замедляет развитие

атеросклероза сонных артерий», К. Сергеев, «Русский

медицинский журнал», 1998, № 6, том 5, стр. 31-32.

4. Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reduction in carotid

arteriial wall thikness using lovastatin and dietary

therapy: A randomized, controlled clinical trial. An Intern

Med, 1996; p. 124: 548-556.

5. Использованы материалы со следующих серверов:

http://www.clinlab.ru

http://www.km.ru/base/Health

http://www.rmj.net

http://www.doktor.ru

Страницы: 1, 2